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第三章 抗生素
基本要求一：按結(jié)構(gòu)類型分4類
1、β-內(nèi)酰胺類
2、四環(huán)素類
3、氨基糖苷類
4、大環(huán)內(nèi)酯類
基本要求二：作用機(jī)制分4類
1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：β-內(nèi)酰胺類
2、與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素
3、干擾蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素
4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素
第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類
基本結(jié)構(gòu)特征：
(1)含四元β-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個(gè)含硫雜環(huán)環(huán)拼合(青霉素類、頭孢菌素類)
(2)2位含有羧基，可成鹽，提高穩(wěn)定性
書(3)和(7)：兩類均有可與?；〈纬甚０返牟被?BR> 青霉素類的基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸(6-APA)，頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)。
酰胺基側(cè)鏈的引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強(qiáng)度和理化性質(zhì)。
(5)都具有旋光性，
青霉素：2S、5R、6R
頭孢霉素：6R、7R
(6)頭孢菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活性，改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
一、青霉素及半合成青霉素類
(一)青霉素鈉
母核上3個(gè)手性碳2S,5R,6R
1、化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽
2、性質(zhì)不穩(wěn)定：
內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定
酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致破壞
(1)不耐酸 不能口服
(2)堿性分解及酶解
(3)半衰期短
解決辦法有三種：
①排泄快，與丙磺舒合用
②羧基酯化，緩慢釋放
③與胺成鹽延長(zhǎng)時(shí)間
(4)過(guò)敏反應(yīng)
生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物是過(guò)敏原
過(guò)敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基
交叉過(guò)敏，皮試后使用!
青霉素的缺點(diǎn)：
①不耐酸，不能口服
②不耐酶，引起耐藥性
②抗菌譜窄
3、發(fā)展半合成青霉素(詞干西林)：
(1)耐酸青霉素
6位側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)
(2)耐酶青霉素
側(cè)鏈引入體積大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻
(3)廣譜青霉素
側(cè)鏈引入極性大的基團(tuán)，如氨基
半合成青霉素
(二)氨芐西林
化學(xué)名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物
4個(gè)手性碳，臨床用右旋體
(1)性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解
(2)含游離氨基，極易生成聚合物(共性)
(3)具α-氨基酸性質(zhì)，與茚三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)
第一個(gè)廣譜青霉素
(三)阿莫西林
化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林，苯環(huán)4羥基
2、同氨芐西林，四個(gè)手性碳，R右旋體
3、性質(zhì)同氨芐西林，可發(fā)生分解和聚合，聚合速度快
4、同氨芐西林，會(huì)發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮
(四)哌拉西林
1、是氨芐西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物
2、在氨基上引入極性大基團(tuán)，改變抗菌譜，可抗假單孢菌
(五)替莫西林
6位有甲氧基，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性