第8章 注射劑與滴眼劑
重點內容
1.注射劑的概念、特點、分類及質量要求
2.注射用水的概念及質量要求
3.注射劑的附加劑
4.熱原的概念、組成、性質、污染熱原的途徑及熱原的除去方法
5.溶解度及溶解速度的概念，影響溶解度及溶解速度的因素及增加溶解度的方法
6.濾過的概念
7.注射劑的制備過程
8.滅菌的概念和物理滅菌法
9.輸液的概念和質量要求
10.營養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類和質量要求
11.注射用無菌粉末、凍干制品
12.滲透壓的調節(jié)
13.滴眼劑的概念和質量要求
次重點內容
1.注射劑的給藥途徑
2.濾過的原理、方法、影響因素及濾過器
3.空氣凈化的標準、測定方法及潔凈室的設計
4.空氣濾過的原理及影響因素
5.D.z、F、Fn值的含義
6.冷凍干燥的基本原理
7.滴眼劑的附加劑和制備過程
考點摘要
8.1概述
8.1.1注射劑的概念【掌】 注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及無菌粉末或濃溶液。
8.1.2注射劑的分類
1.按分散系統分【掌】 溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。
2.按給藥途徑分類【熟】
1）靜脈注射液 5-50ml、靜脈滴注量可多至數千毫升，且靜脈注射劑不得加抑菌劑；
2）椎管注射液不可超過10ml
3）肌肉注射液 1-5ml
4）皮下注射液 1-2ml
5）皮內注射液 0.2ml以下
6）穴位、腹腔、關節(jié)腔、動脈內注射劑液等
8.1.3注射劑的特點【掌】
優(yōu)點：
1.藥效迅速作用可*.
2.適用于不宜口服的藥物。
3.適用于不能口服藥物的病人。
4.可發(fā)揮局部定位的作用。
5.可產生定向作用。
缺點：
1.使用不便且注射疼痛
2.研究和生產過程復雜。
3.安全性低于口服制劑
8.1.4注射劑的質量要求【掌】
1.含量合格
2.無菌 不得含有任何活的微生物。
3.無熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。
4.澄明度合格針對溶液型注射劑而言，不得有肉眼可見的混濁或異物。
5.不溶性顆粒（在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過2粒）
6.安全性不應對組織產生刺激或發(fā)生毒性反應。
7.穩(wěn)定性保證產品在貯存期內安全、有效。
8.pH值合格 控制在4~9范圍內。
9.滲透壓合格脊椎腔內注射的藥液必須等滲；輸液應等滲或稍偏高滲；其他注射劑原則上要求與血漿滲透壓相等或接近。
10.降壓物質 必須符合規(guī)定，以保用藥安全。
8.2注射劑的溶劑與附加劑
8.2.1注射用水【掌】
1.注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水的區(qū)別
純化水為原水經適宜方法制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試
驗用水，不得用于注射劑的配制。
注射用水為純化水經蒸餾所得的無熱原水。為配制注射劑用的溶劑
滅菌注射用水為注射用水經滅菌所得的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注
射液的稀釋劑。
制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。
2.注射用水的質量要求【掌】
1）必須通過細菌內毒素（熱原）檢查。
2）一般檢查項目 pH值（ 5.0~7.0）、氨含量、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等。（蒸餾水的檢查項目）
3.注射用水的制備
1）原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水的預處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負擔。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
2）蒸餾法制備注射用水
塔式蒸餾水器隔沫裝置能除熱原；廢氣排出器能除去二氧化碳、氨等廢氣（已淘汰）。
多效蒸餾水器耗能低、產量高、質量優(yōu)、可自動控制。
汽壓式蒸餾水器與多效式蒸餾水器特點類似，但耗能較大。
4.注射用水的收集與保存
1）收集時，初餾液應棄去一部分，并防止污染；
2）保存時，應80℃以上或65℃以上保溫循環(huán)存放，滅菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
1.精制并滅菌（150-160℃、1-2h）后用。
2.符合藥典要求應無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液，10℃應保持澄明。碘值、酸值和皂化值是評定注射用油的重要指標。
3.避光密閉貯存，防氧化酸敗。
4.常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶劑【了】
1.水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
2.油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射劑的附加劑【掌】
目的：增加溶解性和穩(wěn)定性；減少疼痛和抑菌
常用的附加劑有：
1.pH調節(jié)劑 有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖劑等。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。
2.表面活性劑有聚山梨酯類（吐溫類）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤濕劑、乳化劑使用。
3.助懸劑有明膠、MC、CMC-Na等，混懸型用。
4.延緩藥物氧化的附加劑［醫(yī)學 教育網 搜集整理］
1）抗氧劑亞硫酸氫鈉（中性）、焦亞硫酸鈉（酸性）、硫代硫酸鈉（堿性）（藥pH影響）
2）螯和劑 EDTA-2Na
3）惰性氣體二氧化碳、氮氣
5.等滲調節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖
6.局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射時產生疼痛的制劑。
7.抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要時加入。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，應加入適宜的抑菌劑。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。一次用量超過5ml的注射液應慎重選擇。
8.3熱原
7.8.3.1熱原的概念【掌】 能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。熱原是微生物產生的一種內毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質組成的復合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產生的熱原致熱作用很強。
8.3.2熱原的性質【掌】
1.耐熱性 180℃3~4小時才能徹底破壞。通常滅菌熱原不被破壞。
2.可濾過性熱原體積?。s1～5nm），可通過一般的濾器和微孔濾器。
3.被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。
4.水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據。但蒸餾器中一定要有隔沫裝置，以擋住溶在水蒸氣霧滴中的熱原。
5.不耐酸堿性熱原能被強酸、強堿、強氧化劑、超聲破破壞。
8.3.3污染熱原的途徑【掌】
1.從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點：一是蒸餾器結構不合理或操作不當，除熱原不完全；二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應使用新鮮注射用水，隨蒸隨用。
2.從其他原輔料中帶入
3.從容器、用具、管道和設備等帶入
4.制備環(huán)境中帶入
5.從輸液器帶入
8.3.4除熱原的方法【掌】
1.高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，干熱250℃、30min.
2.酸堿法適用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。
3.吸附法適用于注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。
4.濾過法適用于注射液。濾過法包括交聯葡聚糖凝膠濾過、反滲透法濾過、超濾法濾過。
8.3.5熱原檢查方法
1.家兔法體內熱原試驗法。家兔對熱原的反應和人是相同的。用直腸溫度計或直腸熱電偶測定測定家兔的體溫。
2.鱟試劑法 體外熱原試驗法，其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內毒素間的凝膠反應。特別適用于不能用家兔法檢驗的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。此法操作簡便、靈敏度高，但因其對革蘭氏陰性桿菌以外的內毒素不夠靈敏，尚不能代替家兔法。
8.4藥物溶解度與溶解速度
8.4.1溶解度及其影響因素【掌】
1.溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥物的量。一般以一份溶質（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶表示藥物的大致溶解度。［醫(yī)學 教育網 搜集整理］
2.影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質）
1）溶劑的性質溶劑的極性對藥物的溶解影響極大。
2）藥物的性質藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶；藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩(wěn)定型的溶解度較亞穩(wěn)定型的??；藥物的顆粒大小只是當藥物微粉化后才影響溶解度（隨粒徑的減小而增加）。
3）外界因素溫度對有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。
8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】
1.制成可溶解性鹽
2.引入親水基團
3.使用混合溶劑
4.加入助溶劑
5.加入增溶劑 影響增溶的因素
（1）增溶劑的性質增溶劑的種類不同或同系物增溶劑的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳鏈愈長。其增溶量也愈大，但通過增長烷基鏈增加增溶量是有限度的。
（2）增溶質的性質增溶劑的種類和濃度一定時，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。
（3）增溶劑的加入順序
（4）增溶劑的用量
8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】
1.溶解速度的概念 溶解速度是指單位時間內所溶解藥物的量，一般用單位時間內溶液濃度增加量表示。
2.影響因素
固體藥物的溶解是一個擴散過程，根據Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
1）升高溫度，增加藥物分子的擴散系數D；
2）攪拌，可減少擴散層的厚度δ；
3）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質接觸的表面積S.
8.5濾過
8.5.1概述 濾過是指用多孔性介質（濾過介質、濾材），使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過是藥劑中的一項基本操作，用于液體藥劑的除雜質、除沉淀、除細菌、空氣的凈化及除去溶劑。
8.5.2濾過機理與影響因素
1.濾過機理
1）介質濾過
（1）表面（篩析）截留作用粒徑大于濾過介質孔徑的固體粒子被截留在濾過介質的表面。常用的篩析作用的濾過介質有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。
（2）深層截留作用粒徑小于濾過介質孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質的內部，被截留在介質的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過板等遵循深層截留作用機理。
2）濾餅濾過固體粒子聚集在濾過介質的表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
2.濾過的影響因素濾過的壓力、藥液的粘度、濾過介質的孔徑、濾餅中的毛細管半徑與長度等
3.提高過濾速度的措施
1）改變壓力采用加壓或減壓的方法
2）降低藥液粘度趁熱濾過
3）加入助濾劑減少濾材的毛細孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。
4）更換濾材或動態(tài)濾過減小濾渣的阻力
5）先粗濾再精濾濾過時先用孔徑大的濾過介質（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等）濾過，再用孔徑小的濾過介質（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）濾過。
8.5.3濾過器
1.砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強，難以清洗。
2.垂熔玻璃濾過器［醫(yī)學教 育網 搜集整理］
1）特點化學性質穩(wěn)定，對藥液pH值無影響；濾過時不脫渣，無吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。
2）按形狀分類濾棒、濾球和漏斗。
3）規(guī)格 是按濾板孔徑大小來劃分的，有1~6號。6號孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號多用于減壓或加壓過濾，3號多用于常壓過濾。3號和4號垂熔玻璃濾過器常用于注射液的二級濾過（精濾）。
3.微孔濾膜濾過器
1）特點 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對微粒的截留能力強；空隙率大，阻力小，濾速快；無介質脫落；不影響藥液的pH值；吸附性?。粸V膜用后棄去，不會產生交*污染。主要缺點是易堵塞、易破碎。藥液需經粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過，使用前需做完整性檢查。
2）應用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內，孔徑不同則用途不同。
（1）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜；
（2）用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜；
（3）微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微粒或細菌注入體內；
（4）菌檢。
8.6空氣凈化技術
8.6.1空氣凈化技術的概念
8.6.2空氣凈化的意義 減少或消除由于異物污染對制劑質量的影響，保證制劑的安全性。
8.6.3空氣凈化的標準 按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的允許數為標準，潔凈室的凈化程度分為以下幾個級別：100級、1萬級、 10萬級、30萬級。潔凈室空氣質量除潔凈度（微粒數）要求外，還有溫度（18～26℃）、相對濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。這四個要求是潔凈室設計的標準。
8.6.4含塵濃度的測定方法
1.光散射式粒子計數測定法
2.濾膜顯微鏡計數測定法
3.光電比色計數測定法
8.6.5空氣濾過
空氣凈化的手段主要是濾過，采用不同的濾過方法和過濾介質，濾除空氣中的微粒。
1.空氣濾過機理
空氣濾過屬于介質濾過，也分為表面濾過與深層濾過，同時也存在著慣性作用、擴散作用、攔截作用和靜電作用。
2.空氣濾過的影響因素
1）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴散作用顯著，易被介質吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過效率低。
2）濾過風速
3）介質纖維直徑和密實性
4）附塵作用
3.空氣濾過器
1）初效濾過器
2）中效過濾器
3）高效濾過器
8.6.6潔凈室的設計
1.設計的標準制劑生產廠房的內部布置必須根據藥品的種類、劑型以及生產工序、生產要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產區(qū)沒有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級的一般無菌工作區(qū)；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級。
2.潔凈室的氣流形式
1）層流 由高效濾過器送來的潔凈空氣，如果是以層流形式進入潔凈室，則可達到100級的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。
2）亂流（紊流）潔凈空氣以亂流的形式進入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達到10萬級的潔凈度。
8.7注射劑的滅菌及無菌技術【掌】
8.7.1概述
1.滅菌法的概念 是指用熱力或其他適宜方法將物質中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準。而"防腐"指的是用低溫或化學藥片防止和抑制微生物生長繁殖；"消毒"指的是用物理或化學方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個概念。
2.藥劑學中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。
8.7.2物理滅菌法
1.干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。
1）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。
2）干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時以上； 170℃～180℃需1小時以上；250℃需45分鐘。熱原經250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。
2.濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因為有水分存在，蒸汽潛熱大、穿透力強，使微生物的蛋白質更容易變性或凝固而死亡。
1）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min.
2）流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時間為30~60min.
流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。
3）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。
（1）特點滅菌可*，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，應用廣泛。
（2）滅菌條件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min.
（3）適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等）、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能采用此法。
（4）使用該法的注意事項：a必須使用飽和蒸汽；b必須將滅菌器內的空氣排除；c滅菌時間必須從全部藥液溫度達到要求溫度時算起；d為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內蒸氣，緩慢打開滅菌鍋。
4）影響濕熱滅菌的因素
（1）細菌的種類與數量
（2）藥物的性質與滅菌的時間
（3）蒸氣的性質應使用飽和蒸氣
（4）介質的性質
5）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費時、對芽胞的殺滅效果不理想，必要時應加入抑菌劑。
3.射線滅菌法
1）γ-射線輻射滅菌法特點是不升高被滅菌產品的溫度，穿透性強，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。
2）紫外線滅菌法滅菌的紫外線波長是254nm.其滅菌的機理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時空氣受紫外線照射產生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。
3）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點。
4.濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器（孔徑0.22μm）或G6號垂熔玻璃漏斗。本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。
8.7.3 D、Z、F、F0值的意義
1.D值 微生物的耐熱系數，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時間。以分鐘表示。
2.Z值 滅菌的溫度系數，指某一種微生物的D值減少到原來的1/10（下降一個對數單位）時，所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。
3.F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數，具有簡單、準確、靈敏的特點。
1）F值 是驗證干熱滅菌法滅菌效果的參數，其參比溫度是170℃；
2）F0值 是相當于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。
（1）物理F0值 參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時，Z值是10℃。數學表達式：
F0＝△t∑10（T－121）/10 ?。?－2）
顯然，F0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產生的滅菌效果相同所相當的時間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉化為121℃下滅菌的等效值。因此，F0值是標準滅菌時間（min）。在滅菌過程中，只要記錄滅菌溫度與時間，就可算出F0值。F0值為 8~12min.
（2）生物F0值 其值等于D121值與微生物的對數降低值的乘積，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （8－3）
式中，N0為微生物的初始數，Nt為滅菌后預期達到的微生物殘存數，又稱染菌度概率。一般Nt達到了10－6，即認為達到了可*的滅菌效果。式中可見，N0越大，滅菌時間越長。故制備過程中應盡量減少污染。
8.7.4化學滅菌法
1.概念 用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效。目的在于減少微生物的數量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。
2.氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設施、設備等。甲醛氣體、丙二醇氣體適用于操作室內的滅菌。
3.化學藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應用于其它滅菌法的輔助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5無菌操作法和無菌檢查法
1.概念 把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。
2.特點 必須在無菌操作室或無菌操作柜內進行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無菌操作法制備的產品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。
3.適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。
4.無菌檢查方法
1）直接接種法
2）薄膜濾過法
8.8注射劑的制備
8.8.1概述
1.注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟。
注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌
注射劑的制備流程 原輔料的準備一配制一濾過一灌封一滅菌一質量檢查
2.對環(huán)境潔凈度的要求
1）容器的干燥、滅菌應在控制區(qū)內進行；冷卻應在潔凈內進行。
2）注射液的精濾、灌裝、封口也應在潔凈區(qū)內進行。
3）可滅菌的產品可在控制區(qū)操作。
8.8.2注射液的配制
1. 首先要按處方組成核對所有原輔料的規(guī)格要求，計算投料量，分別準確乘量。
2.配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質量好的藥品。對易產生澄明度問題的原料應用濃配法。對不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過濾?；钚蕴靠善鸬轿诫s質、熱原和助濾的作用。活性炭一般在酸性條件下使用，堿性溶液中有時出現"膠溶"或脫吸附作用，反而使藥液中雜質增加。配好的藥液經過pH值和含量檢查合格后，才可進入下一工序。
3.配液用注射用水的貯存時間不得超過12小時。
4.配液用的注射用油應150℃~160℃1~2小時滅菌，冷卻后進行配制。
8.8.3注射液的濾過
注射液的濾器的種類與選擇
（1）垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3
號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。
（2）砂濾棒、粗濾
（3）微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚
四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0.65-0.8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O.3或0.22μm可做除菌過濾用。
1.濾過的重要性濾過是保證注射液澄明的關鍵操作。
2.濾過裝置
1）高位靜壓濾過裝置
2）減壓濾過裝置
3）加壓濾過裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、產量高、質量好，適用于大生產。注射劑生產中的濾過一般采用三級組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。
8.8.4注射劑的灌封
1.灌封指的是灌裝和封口兩個步驟。這是注射劑生產中最關鍵的操作。灌封應在同一間室內進行，灌注后應立即封口，以免污染。必須嚴格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內進行）。
2.封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。封注射劑的玻璃安瓿要達到以下要求：玻璃安瓿應無色透明，應具有低膨脹系數、耐熱耐洗滌，有足夠的強度，有高度的化學穩(wěn)定性，熔點較低，不得有氣泡。
3.某些不穩(wěn)定的產品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮氣和二氧化碳。
注射液的機械灌封中可能出現的問題主要有：劑量不準確、封口不嚴、出現大頭（鼓泡）、癟頭、焦頭等。
8.8.5注射劑的滅菌和檢漏
1.滅菌 注射劑灌封后應盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時間內完成（一般12小時）。
要根據注射劑的性質選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃ 30min滅菌；10~20ml安瓿100℃ 45min滅菌；對熱不穩(wěn)定的產品可適當縮短時間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min.凡耐熱的產品，宜采用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大于8驗證滅菌效果。
2.檢漏 一般應用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負壓狀態(tài)下滲透進有縫隙的安瓿而將其檢出。
8.8.6注射劑的質量檢查 包括澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、含量測定、鑒別、pH值測定、毒性與刺激性試驗、降壓物質檢查以及特定的檢查項目。
8.8.7注射劑的印字包裝
注射劑的印字可避免生產多品種時產生混藥或臨床使用時發(fā)生差錯，對保證用藥安全是非常重要的。
印字的內容主要有名稱、規(guī)格、批號等。
8.9輸液【掌】
8.9.1輸液的概念與質量要求
1.概念 輸液指由靜脈滴注輸入體內的大劑量的注射劑。
2.質量要求 輸液的質量要求基本同安瓿劑，但更嚴格。對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應特別注意。
1）無菌、無熱原。
2）澄明度要求更嚴格，還需作微粒檢查。
3）pH值盡量與血漿相等。
4）滲透壓應等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內。
5）輸液中不得添加抑菌劑和止痛劑。
3.輸液制備與注射劑基本一致
輸液配制，通常加入0.01％一0.5％的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質和色素
的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過，精濾目前多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65-0.8μm，或用加壓三級（砂棒一G3濾球一微孔濾膜）過濾裝置。
8.9.2營養(yǎng)輸液【掌】
1.概念 將患者需要的各種營養(yǎng)成分（包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及適量的電解質、維生素、微量元素等）制成的供靜脈輸入體內的大劑量的注射劑。
2.分類 按成分不同劃分
1）糖類 葡萄糖注射液
2）氨基酸類復方氨基酸注射液
3）脂肪類靜脈注射脂肪乳劑，植物油為主要成分，加乳化劑與注射用水制成O/W型乳劑。
4）維生素和微量元素類
8.9.3血漿代用液【掌】
1.概念 在大失血等應急情況，用于擴充血容量、改善微循環(huán)的靜脈輸入體內的大劑量的膠體型注射劑。具有代替血漿的作用，但不能代替全血。常見的品種有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三種。羥乙基淀粉注射液（706代血漿）。
2.質量要求除符合注射劑的質量要求外，還應不妨礙血型試驗；不妨礙紅細胞的攜氧功能；在血液循環(huán)系統內保留較長時間，但不得在臟器組織中蓄積。 8.10注射用無菌粉末
8.10.1概念 專供注射用的無菌粉末，簡稱粉針。使用前用無菌注射用水溶解。
8.10.2適用范圍 在水中不穩(wěn)定的藥物、不能在溶液中加熱滅菌的藥物，均須制成粉針。如抗生素類藥物、酶制劑、血漿等生物制劑。必須在無菌條件下進行。
8.10.3分類
1.注射用無菌分裝產品制備本類粉針的關鍵是原料藥物的精制，通過精制得到無菌粉末，在無菌條件下分裝即得。在水中特別不穩(wěn)定的藥物適合制成此類粉針。可采用氣體滅菌、乙醇洗滌等方法將原料藥物精制成無菌粉末，分裝時要控制環(huán)境的潔凈度及相對濕度，以保證產品無菌和良好流動性。有些藥品在干燥條件下可耐受一定時間的高溫處理，則產品可經過一定條件的補充滅菌。如青霉素鈉鹽可經120℃1h滅菌。
2.注射用冷凍干燥產品簡稱凍干制品。將藥物的除菌水溶液經無菌分裝，并在無菌條件下冷凍干燥、封口而制得的產品。具有產品質地疏松、溶解迅速、含水量低、劑量準確等優(yōu)點。特別適合對溫度敏感的藥物。
8.10.4冷凍干燥的原理
冷凍干燥是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接升華而干燥的方法。
冷凍干燥的原理可用水的三相圖加以說明。由于干燥過程是在低溫及密閉條件下進行的，特別適合于熱敏物料及無菌產品的制備。
冷凍干燥機是根據冷凍干燥的原理設計的，分為制冷系統、真空系統、加熱系統、控制系統四部分。
冷凍干燥的工藝過程：測定產品的低共熔點一預凍一升華干燥一再干燥
8.11注射劑新產品的試制
8.11.1新產品試制的主要工作
1.處方與工藝設計前的基礎工作
2.注射劑的類型、注射途徑與劑量的確定
3.處方與工藝設計的實驗研究
8.11.2滲透壓的調節(jié)
與體液滲透壓相等的溶液為等滲溶液，如0.9%NaCl溶液。人體可耐受的滲透壓，肌肉注射為0.45%~2.7%的NaCl溶液的滲透壓，相當于 0.5~3個等滲濃度的溶液。若靜脈輸入大量低滲溶液，可引起溶血，甚至導致死亡。但可輸入大量高滲溶液，只要注射速度緩慢。對低滲溶液，需加入滲透壓調節(jié)劑。常用的調整方法如下：
1.冰點降低法計算將藥液調整為等滲溶液需加入等滲調節(jié)劑的量，可用下式計算：
0.52=a + b W
W：配成等滲溶液中需加等滲調節(jié)劑的量（%，g/ml）。
a：未經調整的藥物溶液（1%）冰點下降攝氏度數（℃）。
b：1%等滲調節(jié)劑溶液的冰點下降攝氏度數（℃），若用氯化鈉為等滲調節(jié)劑，則b=0.58.
2.氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量稱氯化鈉等滲當量，用E表示，可按下式計算： 0.9%V=E W + X
X：藥物溶液中需加等滲調節(jié)劑的量，g；
V：欲配制藥物溶液的體積，ml；
E：1g藥物的氯化鈉等滲當量（可由表查得或測定）；
W：溶液中藥物的量，g.
8.11.3等滲溶液與等張溶液
1.等滲溶液 與血漿滲透壓相等的溶液。是一個物理化學的概念。等滲溶液也會產生溶血。
2.等張溶液 是指與紅細胞膜張力相等的溶液，是-個生物學概念。等張溶液不會產生溶血。
在新產品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，應進行溶血試驗，必要時調節(jié)成等張溶液。
8.12滴眼劑
8.12.1概念【掌】直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主，包括少數水性混懸液。
8.12.2分類
1.滴眼劑可工業(yè)生產，供治療和診斷使用，用于消炎、殺菌、散瞳、縮瞳、局麻等。
2.洗眼劑供眼部沖洗用，不發(fā)給病人自用。如生理氯化鈉溶液，2%硼酸溶液等。
8.12.3滴眼劑的質量要求【掌】
質量要求類似注射劑（除無熱原檢查外），只是嚴格程度有所不同。
1.無菌 眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷（包括手術后）的眼用制劑，要求絕對無菌。一般滴眼劑要求沒有致病菌，不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。
2.pH值 pH值在6~8范圍內眼睛無不適感，控制在5～9范圍內，一般可以耐受。
3.滲透壓滴眼劑的滲透壓應與淚液相等，但眼球可適應相當于0.6%～1.5%氯化鈉溶液的滲透壓。
4.澄明度重點是檢查有無玻璃屑、較大纖維和其他不溶性異物粒度。對混懸型滴眼劑應進行微粒檢查，含15μm以下的顆粒不得少于90%.
5.粘度 應有適當的粘度，可增加藥物在眼內的停留時間，增強療效，又可減小刺激性。
6.穩(wěn)定性有一定的穩(wěn)定性。
7.刺激性無刺激性。
8.12.4滴眼劑的附加劑
1.pH調節(jié)劑 常用緩沖液，如磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等。
2.滲透壓調節(jié)劑氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液。
3.抑菌劑對于多劑量裝的滴眼劑可加入抑菌劑。抑菌劑的作用要迅速、對眼無刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、羥苯酯類（尼泊金類）、山梨酸等。
4.粘度調節(jié)劑甲基纖維素（MC）、PVP、PVA等。合適的粘度在4.0~5.0cPaos.
5.其他 與注射劑相似，有穩(wěn)定劑、增溶劑等。
8.12.5滴眼劑的制備
制備工藝與注射劑幾乎相同。
1.用于外傷和手術的滴眼劑按注射劑生產工藝制備，分裝于單劑量容器中密封或熔封，最后滅菌，不應添加抑菌劑，一經開啟，不能放置再用。
2.一般滴眼劑應在無菌條件下配液、分裝，可加入抑菌劑。若藥物穩(wěn)定，配液后可先裝在大瓶中滅菌，再在無菌條件下分裝。可多劑量包裝。
8.12.6滴眼劑的藥物吸收途徑及影響因素
1.吸收途徑
1）角膜：藥物→角膜→前房→虹膜
2）結合膜：藥物→結合膜→鞏膜→眼球后部
2.影響藥物吸收的因素
1）藥物從眼瞼縫隙的損失
2）藥物通過外周血管的消除
3）pH與pKa
4）制劑的刺激性
5）滴眼劑的表面張力
6）滴眼劑的粘度
注射劑與滴眼劑歷年考題
A型題
1.關于滅菌法的敘述中哪一條是錯誤的
A.滅菌法是指殺死或除去所有微生物的方法
B.微生物只包括細菌、真菌
C.細菌的芽胞具有較強的抗熱性，不易殺死、因此滅菌效果應以殺死芽胞為準
D.在藥劑學中選擇滅菌法與微生物學上的不盡相同
E.物理因素對微生物的化學成份和新陳代謝影響極大，許多物理方法可用于滅菌
提示：滅茵法是本章的一個重要內容，掌握各種滅菌方法適用的環(huán)境和物品（答案B）
2.滴眼劑的抑菌劑不宜選用下列哪個品種
A.尼泊金類
B.三氯叔丁醇
C.碘仿
D.山梨酸
E.苯氧乙醇
（答案C）
3.大體積（>50m1）注射劑過濾和灌封生產區(qū)的潔凈度要求是
A.大于1000，000級
B.100，000級
C.大于10，000級
D.10，000級
E.100級
提示：要掌握注射劑的不同生產工序對潔凈區(qū)級別的要求（答案E）
4.制備注射劑的環(huán)境區(qū)域劃分哪一條是正確的
A.精濾、灌封、滅菌為潔凈區(qū)
B.精濾、灌封、安瓿干燥滅菌后冷卻為潔凈區(qū)
C.配制、灌封、滅菌為潔凈區(qū)
D.灌封、滅菌為潔凈區(qū)
E.配制、精濾、灌封、燈檢為潔凈區(qū)（答案B）
5.作為熱壓滅菌法滅菌可*性的控制標準是
A.F值
B.F0值
C.D值
D.z值
E.Nt值 （答案B）
6.有關滴眼劑錯誤的敘述是
A.滴眼劑是直接用于眼部的外用液體制劑
B.正常眼可耐受的PH值為5.0=9.0
C.混懸型滴眼劑要求粒子大小不得超過50tan
D.滴入眼中的藥物首先進人角膜內，通過角膜至前房再進入虹膜
E.增加滴眼劑的粘度，使藥物擴散速度減小，不利于藥物的吸收 （答案E）
7.在注射劑中具有局部止痛和抑菌雙重作用的附加劑是
A.鹽酸普魯卡因
B.鹽酸利多卡因
C.苯酚
D.苯甲醇
E.硫柳汞 （答案D）
8.制備維生素C注射液時，以下不屬抗氧化措施的是
A.通入二氧化碳
B.加亞硫酸氫鈉
C.調節(jié)PH值為6.0-6.2
D.100℃ 15min滅菌［醫(yī)學 教育網 搜集整理］
E.將注射用水煮沸放冷后使用 （答案D）
9.油脂性基質的滅菌方法可選用
A.熱壓滅菌
B.干熱滅菌
C.氣體滅菌
D.紫外線滅菌
E.流通蒸汽滅菌 （答案B）
10.熱原組織中致熱活性的是
A.脂多糖
B.蛋白質
C.磷脂
D.多肽 E.葡萄糖與蛋白質結合物 （答案A）
11.有關滴眼劑的正確表述是
A.滴眼劑不得含有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌
B.滴眼劑通常要求進行熱原檢查
C.滴眼劑不得加尼泊金、三氯叔丁醇之類抑菌劑
D.粘度可適當減小，使藥物在眼內停留時間延長
E.藥物只能通過角膜吸收 （答案A）
12.濾過除菌用微孔濾膜的孔徑應為
A.0.8μm
B.0.22-0.3μm
C.0.1μm
D.0.8μm
E.1.0μm （答案B）
13.影響濕熱滅菌的因素不包括
A.滅菌器的大
B.細菌的種類和數量
C.藥物的性質
D.蒸汽的性質
E.介質的性質 （答案A）
14.冷凍干燥制品的正確制備過程是
A.預凍一測定產品共熔點一升華干燥一再干燥
B.預凍一升華干燥一測定產品共熔點一再干燥
c.測定產品共熔點一預凍一升華干燥一再干燥
D.測定產品共熔點一升華干燥一預凍一再干燥
E.測定產品共溶點一干燥一預凍一升華再干燥 （答案C）
15.生產注射劑最可*的滅菌方法是
A.流通蒸汽滅菌法
B.濾過滅菌法
C.干熱空氣滅菌法
D.熱壓滅菌法
E.氣體滅菌法［醫(yī)學教育網 搜集 整理］
（答案D）
注射劑與滴眼劑
歷年考題
B型題
[1-5]請選擇適宜的滅菌法
A.干燥滅菌（160℃，2小時）
B.熱壓滅菌
C.流通蒸氣滅菌
D.紫外線滅菌
E.過濾除菌
1.5％葡萄糖注射液
2.胰島素注射液
3.空氣和操作臺表面
4.維生素c注射液
5.油脂類軟膏基質 （答案BEDCA）
[6-10]請寫出下列除熱原方法對應于哪一條性質
A.180~C3-4dx時被破壞
B.能溶于水中
C.不具揮發(fā)性
D.易被吸附
E.能被強氧化劑破壞
6.蒸餾法制注射用水 .
7.用活性碳過濾
8.用大量注射用水沖洗溶器
9.加A.KMn04
10.玻璃容器的處理
提示：熱原的性質是本章經常被考到的知識點之一 （答案CDBEA）
[11-15]
A.0.5％鹽酸普魯卡因注射液
B.10％維生素C注射液
C.5％葡萄糖注射液
D.靜脈注射用脂防乳
E.丹參注射液
11.制備過程需用鹽酸調節(jié)溶液的PH值，成品需檢查熱原
12.制備過程需用醇去雜質，調節(jié)溶液的PH值及加抗氧劑
13.制備過程需用碳酸氫鈉調節(jié)溶液的PH值及加人抗氧劑，并通二氧化碳
14.制備過程需加乳化劑并需檢查成品的熱原
15.制備過程需調節(jié)溶液的PH值3.5-5.0及加入適量氯化鈉 （答案CEBDA）
提示："應試指南"中所給的處方、分析及其工藝一直是歷次考試的考點之一
[16-20]在維生素C注射液中
A.亞硫酸氫鈉
B.二氧化碳
C.碳酸氫鈉
D.依地酸二鈉
E.注射用水
16.能起抗氧化作用的是
17.用于溶解原I輔料的是
18.對金屬離子有絡合作用的是
19.與維生素C部分成鹽，減輕局部刺激作用的是
20.用于除去藥液及安瓿空間內氧氣的是
（答案AEDCB）
[21-25]
A.抑菌劑
B.等滲調節(jié)劑
C.抗氧劑
D.潤濕劑
E.助懸劑
下列注射劑附加劑的作用是
21.聚山梨酯類
22.甲基纖維素
23.硫代硫酸鈉
24.葡萄糖
25.硫柳汞
（答案DECBA）
X型題
1.關于安瓿的敘述中正確的是
A.應具有低膨脹系數和耐熱性
B.對光敏性藥物，可選用各種顏色的安瓿
C.應具有高度的化學穩(wěn)定性
D.要有足夠的物理強度
E.應具有較高的熔點 （答案ACD）
2.100級潔凈廠房用于
A.粉針劑原料藥的精制、烘干、分裝
B.復方氨基酸輸液的配液
C.棕色合劑（復方甘草合劑）的制備
D.注射用胰蛋白的分裝、壓塞
E.0.9％氯化鈉注射劑（2Inl）的配液 （答案AD）
3.可作為氯霉素滴眼劑PH調節(jié)劑的是
A.10％HCI
B.硼砂
C.尼泊金甲酯
D.硼酸
E.硫柳汞 （答案BD）
4.冷凍干燥的特點是
A.可避免藥品因高熱而分解變質
B.可隨意選擇溶劑以制備某種特殊的晶型
C.含水量低
D.產品劑量不易準確，外觀不佳
E.所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有特性 （答案ACE）
5.處方：維生素C 104g
碳酸氫鈉 49g
亞硫酸二鈉 2g
依地酸二鈉0.05g
注射用水 加 1000ml
下列有關維生素c注射液的敘述錯誤的是
A.碳酸氫鈉用于調節(jié)等滲
B.亞硫酸氫鈉用于調節(jié)PH
C.依地酸二鈉為金屬螯合劑
D.在二氧化碳或氮氣流下灌封
E.本品可采用115℃、30min熱壓滅菌 （答案ABE）
6.有關滅菌敘述正確的是
A.輻射滅菌法特別適用于一些不耐熱藥物的滅菌
B.濾過滅菌法主要用于含有熱穩(wěn)定性物質的培養(yǎng)基、試液或液體藥物的滅菌
C.滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的方法
D.煮沸滅菌法是化學滅菌法的一種
E.熱壓滅菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低 （答案ACE）
7.關于熱壓滅菌器使用的錯誤表述是
A.滅菌時被滅菌物排布越緊越好
B.滅菌時必須將滅菌器內空氣排出
C.滅菌時須將蒸汽同時通人夾層和滅菌器內
D.滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到100℃算起
E.滅菌完畢后應停止加熱，待壓力表所指示壓力至零時，才可打開滅菌器。 （答案AD）
8.影響藥物溶液降解的外界因素有（答案ACE）
A.PH值
B.藥物分配系數
C.環(huán)境的溫度
D.藥物結晶形成
E.溶劑的介電常數
9.在生產注射用凍干制品時，常出現的異常現象是
A.成品含水量偏高
B.凍干物萎縮成團
C.噴瓶
D.凍干物不飽滿
E.絮凝
（ 答案ABCD）
重點內容
1.注射劑的概念、特點、分類及質量要求
2.注射用水的概念及質量要求
3.注射劑的附加劑
4.熱原的概念、組成、性質、污染熱原的途徑及熱原的除去方法
5.溶解度及溶解速度的概念，影響溶解度及溶解速度的因素及增加溶解度的方法
6.濾過的概念
7.注射劑的制備過程
8.滅菌的概念和物理滅菌法
9.輸液的概念和質量要求
10.營養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類和質量要求
11.注射用無菌粉末、凍干制品
12.滲透壓的調節(jié)
13.滴眼劑的概念和質量要求
次重點內容
1.注射劑的給藥途徑
2.濾過的原理、方法、影響因素及濾過器
3.空氣凈化的標準、測定方法及潔凈室的設計
4.空氣濾過的原理及影響因素
5.D.z、F、Fn值的含義
6.冷凍干燥的基本原理
7.滴眼劑的附加劑和制備過程
考點摘要
8.1概述
8.1.1注射劑的概念【掌】 注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及無菌粉末或濃溶液。
8.1.2注射劑的分類
1.按分散系統分【掌】 溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。
2.按給藥途徑分類【熟】
1）靜脈注射液 5-50ml、靜脈滴注量可多至數千毫升，且靜脈注射劑不得加抑菌劑；
2）椎管注射液不可超過10ml
3）肌肉注射液 1-5ml
4）皮下注射液 1-2ml
5）皮內注射液 0.2ml以下
6）穴位、腹腔、關節(jié)腔、動脈內注射劑液等
8.1.3注射劑的特點【掌】
優(yōu)點：
1.藥效迅速作用可*.
2.適用于不宜口服的藥物。
3.適用于不能口服藥物的病人。
4.可發(fā)揮局部定位的作用。
5.可產生定向作用。
缺點：
1.使用不便且注射疼痛
2.研究和生產過程復雜。
3.安全性低于口服制劑
8.1.4注射劑的質量要求【掌】
1.含量合格
2.無菌 不得含有任何活的微生物。
3.無熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。
4.澄明度合格針對溶液型注射劑而言，不得有肉眼可見的混濁或異物。
5.不溶性顆粒（在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過2粒）
6.安全性不應對組織產生刺激或發(fā)生毒性反應。
7.穩(wěn)定性保證產品在貯存期內安全、有效。
8.pH值合格 控制在4~9范圍內。
9.滲透壓合格脊椎腔內注射的藥液必須等滲；輸液應等滲或稍偏高滲；其他注射劑原則上要求與血漿滲透壓相等或接近。
10.降壓物質 必須符合規(guī)定，以保用藥安全。
8.2注射劑的溶劑與附加劑
8.2.1注射用水【掌】
1.注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水的區(qū)別
純化水為原水經適宜方法制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試
驗用水，不得用于注射劑的配制。
注射用水為純化水經蒸餾所得的無熱原水。為配制注射劑用的溶劑
滅菌注射用水為注射用水經滅菌所得的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注
射液的稀釋劑。
制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。
2.注射用水的質量要求【掌】
1）必須通過細菌內毒素（熱原）檢查。
2）一般檢查項目 pH值（ 5.0~7.0）、氨含量、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等。（蒸餾水的檢查項目）
3.注射用水的制備
1）原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水的預處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負擔。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
2）蒸餾法制備注射用水
塔式蒸餾水器隔沫裝置能除熱原；廢氣排出器能除去二氧化碳、氨等廢氣（已淘汰）。
多效蒸餾水器耗能低、產量高、質量優(yōu)、可自動控制。
汽壓式蒸餾水器與多效式蒸餾水器特點類似，但耗能較大。
4.注射用水的收集與保存
1）收集時，初餾液應棄去一部分，并防止污染；
2）保存時，應80℃以上或65℃以上保溫循環(huán)存放，滅菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
1.精制并滅菌（150-160℃、1-2h）后用。
2.符合藥典要求應無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液，10℃應保持澄明。碘值、酸值和皂化值是評定注射用油的重要指標。
3.避光密閉貯存，防氧化酸敗。
4.常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶劑【了】
1.水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
2.油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射劑的附加劑【掌】
目的：增加溶解性和穩(wěn)定性；減少疼痛和抑菌
常用的附加劑有：
1.pH調節(jié)劑 有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖劑等。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。
2.表面活性劑有聚山梨酯類（吐溫類）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤濕劑、乳化劑使用。
3.助懸劑有明膠、MC、CMC-Na等，混懸型用。
4.延緩藥物氧化的附加劑［醫(yī)學 教育網 搜集整理］
1）抗氧劑亞硫酸氫鈉（中性）、焦亞硫酸鈉（酸性）、硫代硫酸鈉（堿性）（藥pH影響）
2）螯和劑 EDTA-2Na
3）惰性氣體二氧化碳、氮氣
5.等滲調節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖
6.局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射時產生疼痛的制劑。
7.抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要時加入。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，應加入適宜的抑菌劑。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。一次用量超過5ml的注射液應慎重選擇。
8.3熱原
7.8.3.1熱原的概念【掌】 能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。熱原是微生物產生的一種內毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質組成的復合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產生的熱原致熱作用很強。
8.3.2熱原的性質【掌】
1.耐熱性 180℃3~4小時才能徹底破壞。通常滅菌熱原不被破壞。
2.可濾過性熱原體積?。s1～5nm），可通過一般的濾器和微孔濾器。
3.被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。
4.水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據。但蒸餾器中一定要有隔沫裝置，以擋住溶在水蒸氣霧滴中的熱原。
5.不耐酸堿性熱原能被強酸、強堿、強氧化劑、超聲破破壞。
8.3.3污染熱原的途徑【掌】
1.從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點：一是蒸餾器結構不合理或操作不當，除熱原不完全；二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應使用新鮮注射用水，隨蒸隨用。
2.從其他原輔料中帶入
3.從容器、用具、管道和設備等帶入
4.制備環(huán)境中帶入
5.從輸液器帶入
8.3.4除熱原的方法【掌】
1.高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，干熱250℃、30min.
2.酸堿法適用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。
3.吸附法適用于注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。
4.濾過法適用于注射液。濾過法包括交聯葡聚糖凝膠濾過、反滲透法濾過、超濾法濾過。
8.3.5熱原檢查方法
1.家兔法體內熱原試驗法。家兔對熱原的反應和人是相同的。用直腸溫度計或直腸熱電偶測定測定家兔的體溫。
2.鱟試劑法 體外熱原試驗法，其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內毒素間的凝膠反應。特別適用于不能用家兔法檢驗的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。此法操作簡便、靈敏度高，但因其對革蘭氏陰性桿菌以外的內毒素不夠靈敏，尚不能代替家兔法。
8.4藥物溶解度與溶解速度
8.4.1溶解度及其影響因素【掌】
1.溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥物的量。一般以一份溶質（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶表示藥物的大致溶解度。［醫(yī)學 教育網 搜集整理］
2.影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質）
1）溶劑的性質溶劑的極性對藥物的溶解影響極大。
2）藥物的性質藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶；藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩(wěn)定型的溶解度較亞穩(wěn)定型的??；藥物的顆粒大小只是當藥物微粉化后才影響溶解度（隨粒徑的減小而增加）。
3）外界因素溫度對有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。
8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】
1.制成可溶解性鹽
2.引入親水基團
3.使用混合溶劑
4.加入助溶劑
5.加入增溶劑 影響增溶的因素
（1）增溶劑的性質增溶劑的種類不同或同系物增溶劑的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳鏈愈長。其增溶量也愈大，但通過增長烷基鏈增加增溶量是有限度的。
（2）增溶質的性質增溶劑的種類和濃度一定時，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。
（3）增溶劑的加入順序
（4）增溶劑的用量
8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】
1.溶解速度的概念 溶解速度是指單位時間內所溶解藥物的量，一般用單位時間內溶液濃度增加量表示。
2.影響因素
固體藥物的溶解是一個擴散過程，根據Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
1）升高溫度，增加藥物分子的擴散系數D；
2）攪拌，可減少擴散層的厚度δ；
3）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質接觸的表面積S.
8.5濾過
8.5.1概述 濾過是指用多孔性介質（濾過介質、濾材），使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過是藥劑中的一項基本操作，用于液體藥劑的除雜質、除沉淀、除細菌、空氣的凈化及除去溶劑。
8.5.2濾過機理與影響因素
1.濾過機理
1）介質濾過
（1）表面（篩析）截留作用粒徑大于濾過介質孔徑的固體粒子被截留在濾過介質的表面。常用的篩析作用的濾過介質有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。
（2）深層截留作用粒徑小于濾過介質孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質的內部，被截留在介質的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過板等遵循深層截留作用機理。
2）濾餅濾過固體粒子聚集在濾過介質的表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
2.濾過的影響因素濾過的壓力、藥液的粘度、濾過介質的孔徑、濾餅中的毛細管半徑與長度等
3.提高過濾速度的措施
1）改變壓力采用加壓或減壓的方法
2）降低藥液粘度趁熱濾過
3）加入助濾劑減少濾材的毛細孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。
4）更換濾材或動態(tài)濾過減小濾渣的阻力
5）先粗濾再精濾濾過時先用孔徑大的濾過介質（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等）濾過，再用孔徑小的濾過介質（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）濾過。
8.5.3濾過器
1.砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強，難以清洗。
2.垂熔玻璃濾過器［醫(yī)學教 育網 搜集整理］
1）特點化學性質穩(wěn)定，對藥液pH值無影響；濾過時不脫渣，無吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。
2）按形狀分類濾棒、濾球和漏斗。
3）規(guī)格 是按濾板孔徑大小來劃分的，有1~6號。6號孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號多用于減壓或加壓過濾，3號多用于常壓過濾。3號和4號垂熔玻璃濾過器常用于注射液的二級濾過（精濾）。
3.微孔濾膜濾過器
1）特點 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對微粒的截留能力強；空隙率大，阻力小，濾速快；無介質脫落；不影響藥液的pH值；吸附性?。粸V膜用后棄去，不會產生交*污染。主要缺點是易堵塞、易破碎。藥液需經粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過，使用前需做完整性檢查。
2）應用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內，孔徑不同則用途不同。
（1）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜；
（2）用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜；
（3）微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微粒或細菌注入體內；
（4）菌檢。
8.6空氣凈化技術
8.6.1空氣凈化技術的概念
8.6.2空氣凈化的意義 減少或消除由于異物污染對制劑質量的影響，保證制劑的安全性。
8.6.3空氣凈化的標準 按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的允許數為標準，潔凈室的凈化程度分為以下幾個級別：100級、1萬級、 10萬級、30萬級。潔凈室空氣質量除潔凈度（微粒數）要求外，還有溫度（18～26℃）、相對濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。這四個要求是潔凈室設計的標準。
8.6.4含塵濃度的測定方法
1.光散射式粒子計數測定法
2.濾膜顯微鏡計數測定法
3.光電比色計數測定法
8.6.5空氣濾過
空氣凈化的手段主要是濾過，采用不同的濾過方法和過濾介質，濾除空氣中的微粒。
1.空氣濾過機理
空氣濾過屬于介質濾過，也分為表面濾過與深層濾過，同時也存在著慣性作用、擴散作用、攔截作用和靜電作用。
2.空氣濾過的影響因素
1）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴散作用顯著，易被介質吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過效率低。
2）濾過風速
3）介質纖維直徑和密實性
4）附塵作用
3.空氣濾過器
1）初效濾過器
2）中效過濾器
3）高效濾過器
8.6.6潔凈室的設計
1.設計的標準制劑生產廠房的內部布置必須根據藥品的種類、劑型以及生產工序、生產要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產區(qū)沒有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級的一般無菌工作區(qū)；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級。
2.潔凈室的氣流形式
1）層流 由高效濾過器送來的潔凈空氣，如果是以層流形式進入潔凈室，則可達到100級的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。
2）亂流（紊流）潔凈空氣以亂流的形式進入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達到10萬級的潔凈度。
8.7注射劑的滅菌及無菌技術【掌】
8.7.1概述
1.滅菌法的概念 是指用熱力或其他適宜方法將物質中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準。而"防腐"指的是用低溫或化學藥片防止和抑制微生物生長繁殖；"消毒"指的是用物理或化學方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個概念。
2.藥劑學中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。
8.7.2物理滅菌法
1.干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。
1）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。
2）干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時以上； 170℃～180℃需1小時以上；250℃需45分鐘。熱原經250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。
2.濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因為有水分存在，蒸汽潛熱大、穿透力強，使微生物的蛋白質更容易變性或凝固而死亡。
1）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min.
2）流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時間為30~60min.
流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。
3）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。
（1）特點滅菌可*，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，應用廣泛。
（2）滅菌條件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min.
（3）適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等）、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能采用此法。
（4）使用該法的注意事項：a必須使用飽和蒸汽；b必須將滅菌器內的空氣排除；c滅菌時間必須從全部藥液溫度達到要求溫度時算起；d為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內蒸氣，緩慢打開滅菌鍋。
4）影響濕熱滅菌的因素
（1）細菌的種類與數量
（2）藥物的性質與滅菌的時間
（3）蒸氣的性質應使用飽和蒸氣
（4）介質的性質
5）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費時、對芽胞的殺滅效果不理想，必要時應加入抑菌劑。
3.射線滅菌法
1）γ-射線輻射滅菌法特點是不升高被滅菌產品的溫度，穿透性強，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。
2）紫外線滅菌法滅菌的紫外線波長是254nm.其滅菌的機理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時空氣受紫外線照射產生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。
3）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點。
4.濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器（孔徑0.22μm）或G6號垂熔玻璃漏斗。本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。
8.7.3 D、Z、F、F0值的意義
1.D值 微生物的耐熱系數，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時間。以分鐘表示。
2.Z值 滅菌的溫度系數，指某一種微生物的D值減少到原來的1/10（下降一個對數單位）時，所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。
3.F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數，具有簡單、準確、靈敏的特點。
1）F值 是驗證干熱滅菌法滅菌效果的參數，其參比溫度是170℃；
2）F0值 是相當于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。
（1）物理F0值 參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時，Z值是10℃。數學表達式：
F0＝△t∑10（T－121）/10 ?。?－2）
顯然，F0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產生的滅菌效果相同所相當的時間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉化為121℃下滅菌的等效值。因此，F0值是標準滅菌時間（min）。在滅菌過程中，只要記錄滅菌溫度與時間，就可算出F0值。F0值為 8~12min.
（2）生物F0值 其值等于D121值與微生物的對數降低值的乘積，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （8－3）
式中，N0為微生物的初始數，Nt為滅菌后預期達到的微生物殘存數，又稱染菌度概率。一般Nt達到了10－6，即認為達到了可*的滅菌效果。式中可見，N0越大，滅菌時間越長。故制備過程中應盡量減少污染。
8.7.4化學滅菌法
1.概念 用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效。目的在于減少微生物的數量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。
2.氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設施、設備等。甲醛氣體、丙二醇氣體適用于操作室內的滅菌。
3.化學藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應用于其它滅菌法的輔助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5無菌操作法和無菌檢查法
1.概念 把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。
2.特點 必須在無菌操作室或無菌操作柜內進行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無菌操作法制備的產品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。
3.適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。
4.無菌檢查方法
1）直接接種法
2）薄膜濾過法
8.8注射劑的制備
8.8.1概述
1.注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟。
注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌
注射劑的制備流程 原輔料的準備一配制一濾過一灌封一滅菌一質量檢查
2.對環(huán)境潔凈度的要求
1）容器的干燥、滅菌應在控制區(qū)內進行；冷卻應在潔凈內進行。
2）注射液的精濾、灌裝、封口也應在潔凈區(qū)內進行。
3）可滅菌的產品可在控制區(qū)操作。
8.8.2注射液的配制
1. 首先要按處方組成核對所有原輔料的規(guī)格要求，計算投料量，分別準確乘量。
2.配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質量好的藥品。對易產生澄明度問題的原料應用濃配法。對不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過濾?；钚蕴靠善鸬轿诫s質、熱原和助濾的作用。活性炭一般在酸性條件下使用，堿性溶液中有時出現"膠溶"或脫吸附作用，反而使藥液中雜質增加。配好的藥液經過pH值和含量檢查合格后，才可進入下一工序。
3.配液用注射用水的貯存時間不得超過12小時。
4.配液用的注射用油應150℃~160℃1~2小時滅菌，冷卻后進行配制。
8.8.3注射液的濾過
注射液的濾器的種類與選擇
（1）垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3
號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。
（2）砂濾棒、粗濾
（3）微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚
四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0.65-0.8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O.3或0.22μm可做除菌過濾用。
1.濾過的重要性濾過是保證注射液澄明的關鍵操作。
2.濾過裝置
1）高位靜壓濾過裝置
2）減壓濾過裝置
3）加壓濾過裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、產量高、質量好，適用于大生產。注射劑生產中的濾過一般采用三級組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。
8.8.4注射劑的灌封
1.灌封指的是灌裝和封口兩個步驟。這是注射劑生產中最關鍵的操作。灌封應在同一間室內進行，灌注后應立即封口，以免污染。必須嚴格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內進行）。
2.封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。封注射劑的玻璃安瓿要達到以下要求：玻璃安瓿應無色透明，應具有低膨脹系數、耐熱耐洗滌，有足夠的強度，有高度的化學穩(wěn)定性，熔點較低，不得有氣泡。
3.某些不穩(wěn)定的產品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮氣和二氧化碳。
注射液的機械灌封中可能出現的問題主要有：劑量不準確、封口不嚴、出現大頭（鼓泡）、癟頭、焦頭等。
8.8.5注射劑的滅菌和檢漏
1.滅菌 注射劑灌封后應盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時間內完成（一般12小時）。
要根據注射劑的性質選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃ 30min滅菌；10~20ml安瓿100℃ 45min滅菌；對熱不穩(wěn)定的產品可適當縮短時間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min.凡耐熱的產品，宜采用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大于8驗證滅菌效果。
2.檢漏 一般應用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負壓狀態(tài)下滲透進有縫隙的安瓿而將其檢出。
8.8.6注射劑的質量檢查 包括澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、含量測定、鑒別、pH值測定、毒性與刺激性試驗、降壓物質檢查以及特定的檢查項目。
8.8.7注射劑的印字包裝
注射劑的印字可避免生產多品種時產生混藥或臨床使用時發(fā)生差錯，對保證用藥安全是非常重要的。
印字的內容主要有名稱、規(guī)格、批號等。
8.9輸液【掌】
8.9.1輸液的概念與質量要求
1.概念 輸液指由靜脈滴注輸入體內的大劑量的注射劑。
2.質量要求 輸液的質量要求基本同安瓿劑，但更嚴格。對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應特別注意。
1）無菌、無熱原。
2）澄明度要求更嚴格，還需作微粒檢查。
3）pH值盡量與血漿相等。
4）滲透壓應等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內。
5）輸液中不得添加抑菌劑和止痛劑。
3.輸液制備與注射劑基本一致
輸液配制，通常加入0.01％一0.5％的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質和色素
的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過，精濾目前多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65-0.8μm，或用加壓三級（砂棒一G3濾球一微孔濾膜）過濾裝置。
8.9.2營養(yǎng)輸液【掌】
1.概念 將患者需要的各種營養(yǎng)成分（包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及適量的電解質、維生素、微量元素等）制成的供靜脈輸入體內的大劑量的注射劑。
2.分類 按成分不同劃分
1）糖類 葡萄糖注射液
2）氨基酸類復方氨基酸注射液
3）脂肪類靜脈注射脂肪乳劑，植物油為主要成分，加乳化劑與注射用水制成O/W型乳劑。
4）維生素和微量元素類
8.9.3血漿代用液【掌】
1.概念 在大失血等應急情況，用于擴充血容量、改善微循環(huán)的靜脈輸入體內的大劑量的膠體型注射劑。具有代替血漿的作用，但不能代替全血。常見的品種有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三種。羥乙基淀粉注射液（706代血漿）。
2.質量要求除符合注射劑的質量要求外，還應不妨礙血型試驗；不妨礙紅細胞的攜氧功能；在血液循環(huán)系統內保留較長時間，但不得在臟器組織中蓄積。 8.10注射用無菌粉末
8.10.1概念 專供注射用的無菌粉末，簡稱粉針。使用前用無菌注射用水溶解。
8.10.2適用范圍 在水中不穩(wěn)定的藥物、不能在溶液中加熱滅菌的藥物，均須制成粉針。如抗生素類藥物、酶制劑、血漿等生物制劑。必須在無菌條件下進行。
8.10.3分類
1.注射用無菌分裝產品制備本類粉針的關鍵是原料藥物的精制，通過精制得到無菌粉末，在無菌條件下分裝即得。在水中特別不穩(wěn)定的藥物適合制成此類粉針。可采用氣體滅菌、乙醇洗滌等方法將原料藥物精制成無菌粉末，分裝時要控制環(huán)境的潔凈度及相對濕度，以保證產品無菌和良好流動性。有些藥品在干燥條件下可耐受一定時間的高溫處理，則產品可經過一定條件的補充滅菌。如青霉素鈉鹽可經120℃1h滅菌。
2.注射用冷凍干燥產品簡稱凍干制品。將藥物的除菌水溶液經無菌分裝，并在無菌條件下冷凍干燥、封口而制得的產品。具有產品質地疏松、溶解迅速、含水量低、劑量準確等優(yōu)點。特別適合對溫度敏感的藥物。
8.10.4冷凍干燥的原理
冷凍干燥是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接升華而干燥的方法。
冷凍干燥的原理可用水的三相圖加以說明。由于干燥過程是在低溫及密閉條件下進行的，特別適合于熱敏物料及無菌產品的制備。
冷凍干燥機是根據冷凍干燥的原理設計的，分為制冷系統、真空系統、加熱系統、控制系統四部分。
冷凍干燥的工藝過程：測定產品的低共熔點一預凍一升華干燥一再干燥
8.11注射劑新產品的試制
8.11.1新產品試制的主要工作
1.處方與工藝設計前的基礎工作
2.注射劑的類型、注射途徑與劑量的確定
3.處方與工藝設計的實驗研究
8.11.2滲透壓的調節(jié)
與體液滲透壓相等的溶液為等滲溶液，如0.9%NaCl溶液。人體可耐受的滲透壓，肌肉注射為0.45%~2.7%的NaCl溶液的滲透壓，相當于 0.5~3個等滲濃度的溶液。若靜脈輸入大量低滲溶液，可引起溶血，甚至導致死亡。但可輸入大量高滲溶液，只要注射速度緩慢。對低滲溶液，需加入滲透壓調節(jié)劑。常用的調整方法如下：
1.冰點降低法計算將藥液調整為等滲溶液需加入等滲調節(jié)劑的量，可用下式計算：
0.52=a + b W
W：配成等滲溶液中需加等滲調節(jié)劑的量（%，g/ml）。
a：未經調整的藥物溶液（1%）冰點下降攝氏度數（℃）。
b：1%等滲調節(jié)劑溶液的冰點下降攝氏度數（℃），若用氯化鈉為等滲調節(jié)劑，則b=0.58.
2.氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量稱氯化鈉等滲當量，用E表示，可按下式計算： 0.9%V=E W + X
X：藥物溶液中需加等滲調節(jié)劑的量，g；
V：欲配制藥物溶液的體積，ml；
E：1g藥物的氯化鈉等滲當量（可由表查得或測定）；
W：溶液中藥物的量，g.
8.11.3等滲溶液與等張溶液
1.等滲溶液 與血漿滲透壓相等的溶液。是一個物理化學的概念。等滲溶液也會產生溶血。
2.等張溶液 是指與紅細胞膜張力相等的溶液，是-個生物學概念。等張溶液不會產生溶血。
在新產品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，應進行溶血試驗，必要時調節(jié)成等張溶液。
8.12滴眼劑
8.12.1概念【掌】直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主，包括少數水性混懸液。
8.12.2分類
1.滴眼劑可工業(yè)生產，供治療和診斷使用，用于消炎、殺菌、散瞳、縮瞳、局麻等。
2.洗眼劑供眼部沖洗用，不發(fā)給病人自用。如生理氯化鈉溶液，2%硼酸溶液等。
8.12.3滴眼劑的質量要求【掌】
質量要求類似注射劑（除無熱原檢查外），只是嚴格程度有所不同。
1.無菌 眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷（包括手術后）的眼用制劑，要求絕對無菌。一般滴眼劑要求沒有致病菌，不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。
2.pH值 pH值在6~8范圍內眼睛無不適感，控制在5～9范圍內，一般可以耐受。
3.滲透壓滴眼劑的滲透壓應與淚液相等，但眼球可適應相當于0.6%～1.5%氯化鈉溶液的滲透壓。
4.澄明度重點是檢查有無玻璃屑、較大纖維和其他不溶性異物粒度。對混懸型滴眼劑應進行微粒檢查，含15μm以下的顆粒不得少于90%.
5.粘度 應有適當的粘度，可增加藥物在眼內的停留時間，增強療效，又可減小刺激性。
6.穩(wěn)定性有一定的穩(wěn)定性。
7.刺激性無刺激性。
8.12.4滴眼劑的附加劑
1.pH調節(jié)劑 常用緩沖液，如磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等。
2.滲透壓調節(jié)劑氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液。
3.抑菌劑對于多劑量裝的滴眼劑可加入抑菌劑。抑菌劑的作用要迅速、對眼無刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、羥苯酯類（尼泊金類）、山梨酸等。
4.粘度調節(jié)劑甲基纖維素（MC）、PVP、PVA等。合適的粘度在4.0~5.0cPaos.
5.其他 與注射劑相似，有穩(wěn)定劑、增溶劑等。
8.12.5滴眼劑的制備
制備工藝與注射劑幾乎相同。
1.用于外傷和手術的滴眼劑按注射劑生產工藝制備，分裝于單劑量容器中密封或熔封，最后滅菌，不應添加抑菌劑，一經開啟，不能放置再用。
2.一般滴眼劑應在無菌條件下配液、分裝，可加入抑菌劑。若藥物穩(wěn)定，配液后可先裝在大瓶中滅菌，再在無菌條件下分裝。可多劑量包裝。
8.12.6滴眼劑的藥物吸收途徑及影響因素
1.吸收途徑
1）角膜：藥物→角膜→前房→虹膜
2）結合膜：藥物→結合膜→鞏膜→眼球后部
2.影響藥物吸收的因素
1）藥物從眼瞼縫隙的損失
2）藥物通過外周血管的消除
3）pH與pKa
4）制劑的刺激性
5）滴眼劑的表面張力
6）滴眼劑的粘度
注射劑與滴眼劑歷年考題
A型題
1.關于滅菌法的敘述中哪一條是錯誤的
A.滅菌法是指殺死或除去所有微生物的方法
B.微生物只包括細菌、真菌
C.細菌的芽胞具有較強的抗熱性，不易殺死、因此滅菌效果應以殺死芽胞為準
D.在藥劑學中選擇滅菌法與微生物學上的不盡相同
E.物理因素對微生物的化學成份和新陳代謝影響極大，許多物理方法可用于滅菌
提示：滅茵法是本章的一個重要內容，掌握各種滅菌方法適用的環(huán)境和物品（答案B）
2.滴眼劑的抑菌劑不宜選用下列哪個品種
A.尼泊金類
B.三氯叔丁醇
C.碘仿
D.山梨酸
E.苯氧乙醇
（答案C）
3.大體積（>50m1）注射劑過濾和灌封生產區(qū)的潔凈度要求是
A.大于1000，000級
B.100，000級
C.大于10，000級
D.10，000級
E.100級
提示：要掌握注射劑的不同生產工序對潔凈區(qū)級別的要求（答案E）
4.制備注射劑的環(huán)境區(qū)域劃分哪一條是正確的
A.精濾、灌封、滅菌為潔凈區(qū)
B.精濾、灌封、安瓿干燥滅菌后冷卻為潔凈區(qū)
C.配制、灌封、滅菌為潔凈區(qū)
D.灌封、滅菌為潔凈區(qū)
E.配制、精濾、灌封、燈檢為潔凈區(qū)（答案B）
5.作為熱壓滅菌法滅菌可*性的控制標準是
A.F值
B.F0值
C.D值
D.z值
E.Nt值 （答案B）
6.有關滴眼劑錯誤的敘述是
A.滴眼劑是直接用于眼部的外用液體制劑
B.正常眼可耐受的PH值為5.0=9.0
C.混懸型滴眼劑要求粒子大小不得超過50tan
D.滴入眼中的藥物首先進人角膜內，通過角膜至前房再進入虹膜
E.增加滴眼劑的粘度，使藥物擴散速度減小，不利于藥物的吸收 （答案E）
7.在注射劑中具有局部止痛和抑菌雙重作用的附加劑是
A.鹽酸普魯卡因
B.鹽酸利多卡因
C.苯酚
D.苯甲醇
E.硫柳汞 （答案D）
8.制備維生素C注射液時，以下不屬抗氧化措施的是
A.通入二氧化碳
B.加亞硫酸氫鈉
C.調節(jié)PH值為6.0-6.2
D.100℃ 15min滅菌［醫(yī)學 教育網 搜集整理］
E.將注射用水煮沸放冷后使用 （答案D）
9.油脂性基質的滅菌方法可選用
A.熱壓滅菌
B.干熱滅菌
C.氣體滅菌
D.紫外線滅菌
E.流通蒸汽滅菌 （答案B）
10.熱原組織中致熱活性的是
A.脂多糖
B.蛋白質
C.磷脂
D.多肽 E.葡萄糖與蛋白質結合物 （答案A）
11.有關滴眼劑的正確表述是
A.滴眼劑不得含有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌
B.滴眼劑通常要求進行熱原檢查
C.滴眼劑不得加尼泊金、三氯叔丁醇之類抑菌劑
D.粘度可適當減小，使藥物在眼內停留時間延長
E.藥物只能通過角膜吸收 （答案A）
12.濾過除菌用微孔濾膜的孔徑應為
A.0.8μm
B.0.22-0.3μm
C.0.1μm
D.0.8μm
E.1.0μm （答案B）
13.影響濕熱滅菌的因素不包括
A.滅菌器的大
B.細菌的種類和數量
C.藥物的性質
D.蒸汽的性質
E.介質的性質 （答案A）
14.冷凍干燥制品的正確制備過程是
A.預凍一測定產品共熔點一升華干燥一再干燥
B.預凍一升華干燥一測定產品共熔點一再干燥
c.測定產品共熔點一預凍一升華干燥一再干燥
D.測定產品共熔點一升華干燥一預凍一再干燥
E.測定產品共溶點一干燥一預凍一升華再干燥 （答案C）
15.生產注射劑最可*的滅菌方法是
A.流通蒸汽滅菌法
B.濾過滅菌法
C.干熱空氣滅菌法
D.熱壓滅菌法
E.氣體滅菌法［醫(yī)學教育網 搜集 整理］
（答案D）
注射劑與滴眼劑
歷年考題
B型題
[1-5]請選擇適宜的滅菌法
A.干燥滅菌（160℃，2小時）
B.熱壓滅菌
C.流通蒸氣滅菌
D.紫外線滅菌
E.過濾除菌
1.5％葡萄糖注射液
2.胰島素注射液
3.空氣和操作臺表面
4.維生素c注射液
5.油脂類軟膏基質 （答案BEDCA）
[6-10]請寫出下列除熱原方法對應于哪一條性質
A.180~C3-4dx時被破壞
B.能溶于水中
C.不具揮發(fā)性
D.易被吸附
E.能被強氧化劑破壞
6.蒸餾法制注射用水 .
7.用活性碳過濾
8.用大量注射用水沖洗溶器
9.加A.KMn04
10.玻璃容器的處理
提示：熱原的性質是本章經常被考到的知識點之一 （答案CDBEA）
[11-15]
A.0.5％鹽酸普魯卡因注射液
B.10％維生素C注射液
C.5％葡萄糖注射液
D.靜脈注射用脂防乳
E.丹參注射液
11.制備過程需用鹽酸調節(jié)溶液的PH值，成品需檢查熱原
12.制備過程需用醇去雜質，調節(jié)溶液的PH值及加抗氧劑
13.制備過程需用碳酸氫鈉調節(jié)溶液的PH值及加人抗氧劑，并通二氧化碳
14.制備過程需加乳化劑并需檢查成品的熱原
15.制備過程需調節(jié)溶液的PH值3.5-5.0及加入適量氯化鈉 （答案CEBDA）
提示："應試指南"中所給的處方、分析及其工藝一直是歷次考試的考點之一
[16-20]在維生素C注射液中
A.亞硫酸氫鈉
B.二氧化碳
C.碳酸氫鈉
D.依地酸二鈉
E.注射用水
16.能起抗氧化作用的是
17.用于溶解原I輔料的是
18.對金屬離子有絡合作用的是
19.與維生素C部分成鹽，減輕局部刺激作用的是
20.用于除去藥液及安瓿空間內氧氣的是
（答案AEDCB）
[21-25]
A.抑菌劑
B.等滲調節(jié)劑
C.抗氧劑
D.潤濕劑
E.助懸劑
下列注射劑附加劑的作用是
21.聚山梨酯類
22.甲基纖維素
23.硫代硫酸鈉
24.葡萄糖
25.硫柳汞
（答案DECBA）
X型題
1.關于安瓿的敘述中正確的是
A.應具有低膨脹系數和耐熱性
B.對光敏性藥物，可選用各種顏色的安瓿
C.應具有高度的化學穩(wěn)定性
D.要有足夠的物理強度
E.應具有較高的熔點 （答案ACD）
2.100級潔凈廠房用于
A.粉針劑原料藥的精制、烘干、分裝
B.復方氨基酸輸液的配液
C.棕色合劑（復方甘草合劑）的制備
D.注射用胰蛋白的分裝、壓塞
E.0.9％氯化鈉注射劑（2Inl）的配液 （答案AD）
3.可作為氯霉素滴眼劑PH調節(jié)劑的是
A.10％HCI
B.硼砂
C.尼泊金甲酯
D.硼酸
E.硫柳汞 （答案BD）
4.冷凍干燥的特點是
A.可避免藥品因高熱而分解變質
B.可隨意選擇溶劑以制備某種特殊的晶型
C.含水量低
D.產品劑量不易準確，外觀不佳
E.所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有特性 （答案ACE）
5.處方：維生素C 104g
碳酸氫鈉 49g
亞硫酸二鈉 2g
依地酸二鈉0.05g
注射用水 加 1000ml
下列有關維生素c注射液的敘述錯誤的是
A.碳酸氫鈉用于調節(jié)等滲
B.亞硫酸氫鈉用于調節(jié)PH
C.依地酸二鈉為金屬螯合劑
D.在二氧化碳或氮氣流下灌封
E.本品可采用115℃、30min熱壓滅菌 （答案ABE）
6.有關滅菌敘述正確的是
A.輻射滅菌法特別適用于一些不耐熱藥物的滅菌
B.濾過滅菌法主要用于含有熱穩(wěn)定性物質的培養(yǎng)基、試液或液體藥物的滅菌
C.滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的方法
D.煮沸滅菌法是化學滅菌法的一種
E.熱壓滅菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低 （答案ACE）
7.關于熱壓滅菌器使用的錯誤表述是
A.滅菌時被滅菌物排布越緊越好
B.滅菌時必須將滅菌器內空氣排出
C.滅菌時須將蒸汽同時通人夾層和滅菌器內
D.滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到100℃算起
E.滅菌完畢后應停止加熱，待壓力表所指示壓力至零時，才可打開滅菌器。 （答案AD）
8.影響藥物溶液降解的外界因素有（答案ACE）
A.PH值
B.藥物分配系數
C.環(huán)境的溫度
D.藥物結晶形成
E.溶劑的介電常數
9.在生產注射用凍干制品時，常出現的異常現象是
A.成品含水量偏高
B.凍干物萎縮成團
C.噴瓶
D.凍干物不飽滿
E.絮凝
（ 答案ABCD）