☆ 考點(diǎn)1：片劑的概念和特點(diǎn)
1.概念
片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）。
2.特點(diǎn)
片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得的一種密度較高、體積較小的固體制劑，其特點(diǎn)包括：
（1）生產(chǎn)的機(jī)械化、自動化程度較高，成本及售價較低；
（2）運(yùn)輸、貯存、攜帶及應(yīng)用比較方便
（3）可制成不同類型的片劑滿足臨床醫(yī)療或預(yù)防的不同需要。
☆☆☆☆考點(diǎn)2：片劑的種類
1.普通壓制片
系指將藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑（與下述的包衣片相對而言，亦稱其為素片或片芯），如磺胺嘧啶片、復(fù)方乙酰水楊酸片等，片重一般為0.1～0.5g，服用時以水送下，經(jīng)胃腸道吸收而發(fā)揮其治療作用。
2.包衣片
系指在上述普通壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，臨床應(yīng)用廣泛，在片劑中占有比較重要的地位。根據(jù)包衣所用材料的不同，包衣片又可分為：
（1）糖衣片。是以蔗糖為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑，如土霉素片以及臨床上常用的許多中藥片劑等。
（2）薄膜衣片。是以丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素等高分子成膜材料為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑，如頭孢呋辛酯片等。
（3）腸溶衣片。是以在胃液中不溶，但在腸液中可以溶解的物質(zhì)為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑，如常用的紅霉素片等。
3.泡騰片
系指含有泡騰崩解劑的片劑。所謂泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等物質(zhì)成對構(gòu)成的混合物，遇水時，二者可產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，造成片劑的崩解。非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的患者。
4.咀嚼片
系指在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷油等甜味劑及食用香料調(diào)整口味，較適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。
5.多層片
系指有兩層或多層構(gòu)造的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達(dá)到緩釋、控釋的效果，例如胃仙-U即為雙層片。
6.分散片
是遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在21±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180ttm孔徑的篩網(wǎng)），可口服或加水分散后飲用，也可咀嚼或含服，其中所含的藥物主要是難溶性的，也可以是易溶性的，如雷尼替丁分散片等。
7.舌下片
系指專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔黏膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用?？墒顾幬锩馐芪改c液酸堿性的影響以及酶的破壞，同時也避免了肝臟對藥物的破壞作用（首關(guān)作用），如硝酸甘油舌下片用于心絞痛的治療，吸收迅速、起效快。
8.口含片
系指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用，主要用于口腔及咽喉疾病的治療，其硬度一般較大，以便于含服，如常用的復(fù)方草珊瑚含片等。
9.植入片
系指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑。
10.溶液片
系指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑，一般用于漱口、消毒、洗滌傷口等目的，其全部成分皆應(yīng)為可溶性成分。如禁止內(nèi)服，應(yīng)有醒目的標(biāo)志，以免發(fā)生中毒等不良反應(yīng)。
11.緩釋片或控釋片
系指能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑。如非洛地平緩釋片、硫酸嗎啡控釋片等。
☆ 考點(diǎn)3：片劑的質(zhì)量要求
根據(jù)藥典附錄"制劑通則"的規(guī)定，片劑的質(zhì)量要求主要有以下幾個方面：
1.原料藥與輔料混合均勻。含藥量小或含毒、劇藥物的片劑，應(yīng)采用適宜方法使藥物分散均勻。片劑每片標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于每片重量5%者，均應(yīng)檢查含量均勻度。
2.凡屬揮發(fā)性或?qū)狻岵环€(wěn)定的藥物，在制片過程中應(yīng)避光、避熱，以避免成分損失或失效。
3.壓片前的物料或顆粒應(yīng)適當(dāng)?shù)乜刂扑?，以滿足壓片需要，防止片劑在儲藏期間發(fā)霉、變質(zhì)或失效。
4.片劑外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻。片劑應(yīng)具有適宜的硬度，對于非包衣片，應(yīng)符合片劑脆碎度檢查法的要求，防止包裝儲運(yùn)過程中發(fā)生磨損或碎片。
5.片劑的重量差異、崩解時限、溶出度或釋放度、含量均勻度等應(yīng)符合規(guī)定。
6.片劑應(yīng)注意儲藏環(huán)境的溫度和濕度，除另有規(guī)定外，片劑應(yīng)密封儲藏，在儲藏期間應(yīng)防止潮解、發(fā)霉、變質(zhì)或失效，并應(yīng)符合微生物限度檢查的要求。
7.為隔離空氣、防濕避光、增加藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良臭味、改善片劑外觀等，可對片劑進(jìn)行包衣，如糖衣、薄膜衣。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)4：片劑的常用輔料
1.填充劑（稀釋劑）
填充劑的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片。
（1）淀粉。常用的是玉米淀粉，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，以免制成的藥片過于松散。
（2）糖粉。優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其缺點(diǎn)在于吸濕性較強(qiáng)，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，常與糊精、淀粉配合使用。
（3）糊精。是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，亦稱高糊（高黏度糊精），常與糖粉、淀粉配合使用。
（4）乳糖。是一種優(yōu)良的片劑填充劑，無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，可供粉末直接壓片使用。
（5）可壓性淀粉（預(yù)膠化淀粉）。是多功能藥用輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。
（6）微晶纖維素（MC）。具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大硬度，可作為粉末直接壓片的"干粘合劑"使用，同時具有崩解劑的作用。
（7）無機(jī)鹽類。主要是一些無機(jī)鈣鹽，其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無臭無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。
（8）甘露醇。較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。
2.濕潤劑和粘合劑
某些藥物粉末本身具有黏性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的黏性誘發(fā)出來，這時所加入的液體就稱為濕潤劑；某些藥物粉末本身不具有黏性或黏 性較小，需要加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入的黏性物質(zhì)就稱為粘合劑。它們所起的主要作用實(shí)際上都是使藥物粉末結(jié)合起來，所以也可將 總稱為結(jié)合劑。
（1）蒸餾水。是濕潤劑。較易發(fā)生濕潤不均勻現(xiàn)象，采用低濃度的淀粉漿或乙醇代替。
（2）乙醇。是濕潤劑?？捎糜谟鏊子诜纸獾乃幬?，也可用于遇水黏性太大的藥物。
（3）淀粉漿。是最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用。
（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）。是纖維素的羧甲基醚化物，用作粘合劑的濃度一般為1%～2%，其黏性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物。
（5）羥丙基纖維素（HPC）。本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。
（6）甲基纖維素和乙基纖維素（MC；EC）。MC具有良好的水溶性，可形成黏稠的膠體溶液而作為粘合劑使用；EC用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。
（7）羥丙基甲基纖維素（HPMC）。常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。
（8）其他粘合劑。5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可壓性很差的藥物。
3.崩解劑
崩解劑是使片劑從一個整體的片狀物迅速裂碎成許多細(xì)小顆粒的物質(zhì)，有利于片劑中主藥的溶解和吸收。用量：崩解劑總量一般為片重的5%～20%，根據(jù)崩解劑的性能加入量有所不同。主要有以下幾種：
（1）干淀粉。是一種最為經(jīng)典的崩解劑，吸水膨脹率為186%左右。適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，對易溶性藥物的崩解作用較差。
（2）羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）。吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，其用量一般為1%～6%。
（3）低取代羥丙基纖維素（L-HPC）。吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時），一般用量為2%～5%。醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
（4）交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（C-PVP）。在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高黏度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越。
（5）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）。不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。
（6）泡騰崩解劑。是一種專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫鈉與枸櫞酸組成的混合物。應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。
4.潤滑劑
潤滑劑是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱。助流劑是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；抗粘劑是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)。片劑中常用的潤滑劑有：
（1）硬脂酸鎂。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。
（2）微粉硅膠。本品為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。常用量為0.1%～0.3%.
（3）滑石粉。主要作為助流劑使用，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%.
（4）氫化植物油。是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴于顆粒上，以利于均勻分布。
（5）聚乙二醇類與月桂醇硫酸鎂。是水溶性潤滑劑的典型代表（通常用于泡騰片）。前者主要使用易溶于水的聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。
☆ ☆☆考點(diǎn)5：粉碎
1.粉碎的概念
粉碎是將大塊物料破碎成較小的顆粒或粉末的操作。
2.粉碎的意義
（1）細(xì)粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可提高難溶性藥物的生物利用度；
（2）細(xì)粉有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分粒徑有關(guān)；
（3）有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，提高制劑質(zhì)量與藥效；
（4）有助于從天然藥物中提取有效成分等。
3.粉碎機(jī)制
粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部產(chǎn)生很大應(yīng)力或形變：開始時物料表現(xiàn)為彈性變形，當(dāng)施加應(yīng)力繼續(xù)增大時物料發(fā)生塑性變形，當(dāng)應(yīng)力超過物料本身的分子間力時即可產(chǎn)生裂隙、裂縫和破碎。
4.粉碎方法
（1）閉塞粉碎與自由粉碎。閉塞粉碎是在粉碎過程中，已達(dá)到粉碎要求的粉末不能及時排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。自由粉碎是在粉碎過程中已達(dá)到粉碎粒度要求的粉末能及時排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。
（2）開路粉碎與循環(huán)粉碎。開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機(jī)的同時不斷地從粉碎機(jī)中把已粉碎的細(xì)物料取出的操作。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機(jī)粉碎的物料通過篩子或分級設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機(jī)反復(fù)粉碎的操作。
（3）干法粉碎與濕法粉碎。干法粉碎是使物料處于干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉碎的操作。在藥品生產(chǎn)中多采用干法粉碎。濕法粉碎是指在藥物中加入適量的水或其他液體進(jìn)行研磨的方法。
（4）低溫粉碎低溫粉碎。是利用物料在低溫時脆性增加、韌性與延伸性降低的性質(zhì)以提高粉碎效果的方法。
（5）混合粉碎。兩種以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎?？杀苊庖恍ば晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为?dú)粉碎時粘壁和物料間的聚結(jié)現(xiàn)象，可將粉碎與混合操作同時進(jìn)行。
5.粉碎設(shè)備
（1）球磨機(jī)。一般球和粉碎物料的總裝量為罐體總?cè)莘e的50%～60%左右。該法粉碎效率較低，粉碎時間較長，但由于密閉操作，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時可充入惰性氣體。
（2）沖擊式粉碎機(jī)。對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有"萬能粉碎機(jī)"之稱。
（3）氣流式粉碎機(jī)。常用于物料的微粉碎，因而具有"微粉機(jī)"之稱。氣流粉碎機(jī)的粉碎有以下特點(diǎn)：
①可進(jìn)行粒度要求為3～20μm超微粉碎；
②由于高壓空氣從噴嘴噴出時產(chǎn)生焦耳一湯姆遜冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料粉碎；
③設(shè)備簡單，易于對機(jī)器及壓縮空氣進(jìn)行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；
④與其他粉碎機(jī)相比，粉碎費(fèi)用高。
（4）膠體磨。膠體磨為濕法粉碎機(jī)，常用于混懸劑與乳劑等分散系的粉碎。
☆☆☆考點(diǎn)6：篩分
1.篩分的概念
篩分是將粒子群按粒子的大小、比重、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法，是醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的粒子分級操作方法。
2.篩分的目的
為了獲得較均勻的粒子群，或者是篩除粗粉取細(xì)粉，或者是篩除細(xì)粉取粗粉，或者是篩除粗、細(xì)粉取中粉等。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。
3.影響篩分的因素
（1）粒徑范圍適宜，藥物的篩分粒徑越小，一般篩分粒徑不小于70～80μm，聚結(jié)現(xiàn)象嚴(yán)重時根據(jù)情況可采用濕法篩分。物料的粒度越接近于分界直徑（即篩孔直徑）時越不易分離；
（2）物料中含濕量增加，黏性增加，易成團(tuán)或堵塞篩孔；
（3）粒子的形狀、表面狀態(tài)不規(guī)則，密度小等，物料不易過篩；
（4）篩分裝置的參數(shù)，如篩面的傾斜角度、振動方式、運(yùn)動速度、篩網(wǎng)面積、物料層厚度以及過篩時間等，保證物料與篩面充分接觸，給小粒徑的物料通過篩孔的機(jī)會。
4.篩分設(shè)備
（1）沖眼篩（模壓篩）。是在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。其篩孔堅固，不易變形，多用于高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)的篩板及藥丸等粗顆粒的篩分。
（2）編織篩。是具有一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲（如不銹鋼、銅絲、鐵絲等），或其他非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹絲等）編織而成。編織篩的優(yōu)點(diǎn)是單位面積上的篩孔多、篩分效率高，可用于細(xì)粉的篩選。
《中國藥典》2005年版規(guī)定把固體粉末分為六級，還規(guī)定了各個劑型所需要的粒度。粉末分等如下：
最粗粉——指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；
粗粉——指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；
中粉——指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；
細(xì)粉——指能全部通過五號篩，但混有能通過六號篩不超過95%的粉末；
最細(xì)粉——指能全部通過六號篩，但混有能通過七號篩不超過95%的粉末；
極細(xì)粉——指能全部通過七號篩，但混有能通過九號篩不超過95%的粉末。
制劑工程中常采用篩網(wǎng)運(yùn)動方式使粒子運(yùn)動，且根據(jù)篩面的運(yùn)動方式分為旋轉(zhuǎn)篩、搖動篩、旋動篩以及振動篩等。
（1）旋動篩。根據(jù)藥典規(guī)定的篩序，按孔徑大小從上到下排列，最上為篩蓋，最下為接受器。常用于測定粒度分布或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。
（2）振蕩篩。振蕩篩具有分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費(fèi)用低，占地面積小，重量輕等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用。
☆ 考點(diǎn)7：混合
1.混合的概念
把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合，其中包括固-固、固-液、液-液等組分的混合，混合操作以含量的均勻一致為目的。
2.藥物固體微粉的特點(diǎn)
（1）粉體的種類多；
（2）粒子的形狀、大小、表面粗糙度不均勻；
（3）粒度、密度小，附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)；
（4）混合成分多，有時可達(dá)數(shù)十種；
（5）微量混合時，最少成分的混合比率（稀釋倍率）較大等對混合操作帶來一定難度，然而在制劑生產(chǎn)過程中混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。
3.混合機(jī)制
（1）對流混合。是固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動的作用下，產(chǎn)生較大的位移時進(jìn)行的總體混合。
（2）剪切混合。是由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。
（3）擴(kuò)散混合。是相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動時相互交換位置所進(jìn)行的局部混合，當(dāng)顆粒在傾斜的滑動面上滾下來時發(fā)生。
以上3種混合方式在實(shí)際的操作過程中不是獨(dú)立進(jìn)行的，而是相互聯(lián)系的。只不過所表現(xiàn)的程度因混合器的類型、粉體性質(zhì)、操作條件等不同而存在差異。必須注意，不同粒徑的自由流動粉體以剪切和擴(kuò)散機(jī)制混合時常伴隨分離而影響混合程度。
4.混合方法
實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程，多采用使容器旋轉(zhuǎn)或攪拌的方法使物料發(fā)生整體和局部的移動而達(dá)到混合目的。
5.混合設(shè)備
（1）容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)。是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動物料上下運(yùn)動而使物料混合的設(shè)備。
①水平圓筒型混合機(jī)。是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時帶動物料向上運(yùn)動，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運(yùn)動中進(jìn)行混合。總體混合主要以對流、剪切混合為主，而 軸向混合以擴(kuò)散混合為主。該混合機(jī)的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡單、成本低。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%～90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混 合機(jī)全容積）約為30%.
②V型混合機(jī)。由兩個圓筒成V型交叉結(jié)合而成。交叉角α=80°～81°，直徑與長度之比為0.8～0.9.物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時，被分成兩部分， 再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復(fù)循環(huán)，在較短時間內(nèi)即能混合均勻，本混合機(jī)以對流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中效果，應(yīng)用非常廣 泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%～40%；最適宜充填量為30%.
（2）容器固定型混合機(jī)。是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進(jìn)行混合的設(shè)備。攪拌槽型混合機(jī)是常用的容器固定型混合機(jī)，混合時以剪切混 合為主，混合時間較長，但混合度與V型混合機(jī)類似?；旌喜劭梢岳@水平轉(zhuǎn)動，以便于卸料。這種混合機(jī)亦可適用于造粒前的捏合（制軟材）操作。
☆ ☆☆考點(diǎn)8：濕法制粒壓片
本法可以較好地解決粉末流動性差、可壓性差的問題，生產(chǎn)工藝流程為：制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片。
1.制軟材
將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)，加入適量的潤濕劑或粘合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。粘合劑的用量與原 料的理化性質(zhì)及粘合劑本身的黏度皆有關(guān)。一般情況下，粘合劑的用量多、濕混的強(qiáng)度大、時間長，將使制得的顆粒密度較大或硬度較大。
2.制粒
（1）工作原理。將軟材置于顆粒機(jī)上部的加料斗中，加料斗下部裝有六條繞軸往復(fù)轉(zhuǎn)動的、鈍六角形棱柱狀的滾軸，滾軸下裝有篩網(wǎng)并緊貼滾軸。開機(jī) 后，這些滾軸連續(xù)不斷地進(jìn)行往復(fù)轉(zhuǎn)動，將軟材擠壓搓過篩網(wǎng)而制成濕顆粒。通常將軟材通過篩網(wǎng)一次即可制得顆粒，有時也可使軟材二次或三次通過篩網(wǎng)，這樣可 使顆粒更為均勻且細(xì)粉較少，同時也可減少粘合劑的用量，縮短下一步的干燥時間。
（2）流化沸騰制粒（一步制粒法）。物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥的等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。密度差別較大的多種組分時，可能會造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。
（3）噴霧干燥制粒法。與流化制粒相類似，顆粒為球形，熱對藥物的影響小。
（4）高速攪拌制粒。是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，這種顆粒粒度均勻、流動性好、密度大、粘合劑用量少，能夠滿足高速壓片機(jī)的要求。
3.濕顆粒的干燥
（1）干燥的概念。干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械臐穹郑ㄋ只蚱渌軇饣?，并利用氣流或真空帶走氣化了的濕分，從而獲得干燥固體產(chǎn)品的操作。
（2）干燥方法。①按操作方式，可分類為連續(xù)式干燥和間歇式干燥；②按操作壓力，可分類為真空干燥和常壓干燥；③按熱量傳遞方式，可分類為傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。
（3）干燥的基本原理。在干燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向表面，再由表面擴(kuò)散到熱空氣中。當(dāng)熱空氣與濕物料接觸時，熱空氣將熱能傳給物料，這個傳 熱過程的動力是二者的溫度差；濕物料得到熱量后，其中的水分不斷氣化并向熱空氣中移動，這是一個傳質(zhì)過程，其動力為二者的水蒸氣分壓之差。
（4）物料中水分的性質(zhì)
①平衡水分與自由水分。平衡水分系指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料中所含的水分叫平衡水，是干燥過程中除不去的水分；自由水分系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水，也稱為游離水，是在干燥過程中能除去的水分。
②結(jié)合水分與非結(jié)合水分。結(jié)合水分系指主要以物理化學(xué)方式與物料結(jié)合的水分，它與物料的結(jié)合力較強(qiáng)，干燥速度緩慢。結(jié)合水分包括動植物物料細(xì)胞壁 內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細(xì)管中的水分、可溶性固體溶液中的水分等。非結(jié)合水分系指主要以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，干燥速度較快。
（5）干燥設(shè)備。包括常壓箱式干燥器、流化床干燥機(jī)、噴霧干燥機(jī)、紅外干燥器、微波干燥器及冷凍干燥機(jī)。
常壓箱式干燥器適用于小批量的生產(chǎn)或用于干燥時間要求比較長的物料以及易生碎屑或有爆炸危險的物料；噴霧干燥機(jī)適用于熱敏感性物料，可進(jìn)行無菌操作；冷凍干燥機(jī)適用于熱敏感性物料，可進(jìn)行無菌操作，主要用于凍干制劑的生產(chǎn)。
（6）干燥速率及其影響因素。干燥速率是在單位時間內(nèi)、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值，其單位為kg/m2os.
恒速干燥階段，物料中水分含量較多，干燥速率取決于水分在物料表面的氣化速率，主要受物料外部條件的影響。醫(yī)學(xué)教育 網(wǎng) 搜集 整理］
降速干燥階段，當(dāng)水分含量低于臨界含水量之后，其速率主要由物料內(nèi)部水分向表面的擴(kuò)散速率所決定。
（7）整粒與混合。在干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當(dāng)?shù)恼?，以使結(jié)塊、粘連的顆粒散開，得到大小均勻一致的顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒。
空白顆粒法：主藥的劑量很小或?qū)瘛岷懿环€(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，將藥物溶解到乙醇等有機(jī)溶劑中噴灑到干顆粒中，混勻，干燥壓片。此法稱為空白顆粒法。
（8）壓片機(jī)。有單沖壓片機(jī)和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)兩大類，單沖壓片機(jī)僅適用于很小批量的生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室的試制，生產(chǎn)中廣泛使用多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。
（9）片重的計算
①按主藥含量計算片重：
②按干顆粒總重計算片重：
☆ ☆考點(diǎn)9：干法壓片
干法壓片包括結(jié)晶壓片法、干法制粒壓片法和粉末直接壓片法3種。
1.結(jié)晶壓片法
某些流動性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。
2.干法制粒壓片
某些藥物的可壓性及流動性皆不好，應(yīng)該采用制粒的辦法加以改善，但是這些藥物對濕、對熱較敏感，不夠穩(wěn)定，所以，可改用干法制粒的方式壓片。工藝 過程為：將藥物粉末及必要的輔料混合均勻后，用適宜的設(shè)備將其壓成固體（塊狀、片狀或顆粒狀），然后再粉碎成適當(dāng)大小的干顆粒，最后壓成片劑。通常是采用 液壓機(jī)將藥物與輔料的混合物壓成薄片狀固體，也可采用特制的、具有較大壓力的壓片機(jī)先壓成大型片子（亦稱為"壓大片法"），再破碎成小的顆粒后壓片。
3.粉末直接壓片
優(yōu)點(diǎn)包括省時節(jié)能、工藝簡便、工序減少、適用于濕熱條件下不穩(wěn)定的藥物等。所用的輔料具有相當(dāng)好的可壓性和流動性，并且在與一定量的藥物混合后， 仍能保持這種較好的性能。可以用于粉末直接壓片的藥用輔料包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠（優(yōu)良的助流劑）等。
☆ ☆考點(diǎn)10：片劑的成型及其影響因素
片劑成型是一個物理壓縮過程。影響片劑成型的主要因素包括以下幾方面：
1.藥物的可壓性
可壓性差，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象?？蓧盒钥梢杂脧椥詮?fù)原率定量地加以測定，其計算公式如下：
彈性復(fù)原率=（Ht－Ho）/Ho×100%
式中：Ht為片劑推出?？缀蟮母叨龋捎每ǔ叻奖愕亓砍?；
Ho為片劑被加壓時的高度，可用位移傳感器與應(yīng)變儀聯(lián)合應(yīng)用而測得。
2.藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)
藥物的熔點(diǎn)較低有利于壓片，但熔點(diǎn)過低，壓片時容易黏沖。立方晶系壓縮時易于成型；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易裂片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但流動性極差。
3.粘合劑和潤滑劑
粘合劑增強(qiáng)顆粒間的結(jié)合力，易于壓縮成形，但用量過多時易于粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶出受影響。常用潤滑劑為疏水性物質(zhì)（如硬脂酸鎂），可減弱顆粒間的結(jié)合力。
4.水分
適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。但顆粒的含水量也不能太多，易造成粘沖。
5.壓力
一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時間延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。
☆☆☆☆考點(diǎn)11：片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決辦法
1.裂片
片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開的位置發(fā)生在藥片的頂部（或底部），習(xí)慣上稱為頂裂，它是裂片的一種常見形式。壓力分布的不均勻以及由此而 帶來的彈性復(fù)原率的不同，是造成裂片的主要原因。解決裂片問題的關(guān)鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復(fù)原率。另外，顆粒中細(xì)粉太多、 顆粒過干、粘合劑黏性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。
2.松片
片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現(xiàn)象稱為松片。
3.粘沖
片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為粘沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)地稱為粘模。造成粘 沖或粘模的主要原因有：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光滑等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，確定原因加以解決。
4.片重差異超限
指片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生原因及解決辦法是：
（1）顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大，應(yīng)重新制?；蚣尤胼^好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性；
（2）顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊，致使流入?？變?nèi)的物料時重時輕，應(yīng)除去過多的細(xì)粉或重新制粒；
（3）加料斗內(nèi)的顆粒時多時少，造成加料的重量波動也會引起片重差異超限，所以應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有1/3量以上的顆粒；
（4）沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生"澀沖"現(xiàn)象，必然造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。
5.崩解遲緩
影響崩解的因素包括：
（1）原輔料的可壓性；
（2）顆粒的硬度。顆粒（或物料）的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙率和孔隙徑皆較小，片劑的崩解較慢；
（3）壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑較小，片劑崩解較慢。
（4）表面活性劑。不能認(rèn)為任何片劑加入表面活性劑都可以加速其崩解。
（5）潤滑劑。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴(yán)重地影響片劑的濕潤性。因此，在生產(chǎn)實(shí)踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強(qiáng)度、混合時間加以嚴(yán)格的控制，以免造成片劑的崩解遲緩。
（6）粘合劑的用量。必須把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當(dāng)?shù)恼澈蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧俊?BR> （7）崩解劑的種類和用量。
（8）片劑貯存條件。片劑經(jīng)過貯存后，崩解時間往往延長，這主要與環(huán)境的溫度、濕度有關(guān)。
6.溶出超限
片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。因?yàn)槠瑒┛诜?，必須?jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實(shí)際療效。上述幾個過程可以圖解如下：
7.片劑含量不均勻
所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外，對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。
☆ 考點(diǎn)12：包衣的目的和種類
1.目的
包衣一般系指在片劑（常稱其為片芯或素片）的外表面均勻地包裹上一定厚度的衣膜，也用于顆?；蛭⑼璧陌?，主要目的是：
（1）控制藥物在胃腸道的釋放部位，例如：在胃酸、胃酶中不穩(wěn)定的藥物（或?qū)ξ赣袕?qiáng)刺激性的藥物），可以制成腸溶衣片，這種腸溶衣的衣膜到小腸中才開始溶解，從而使藥物在小腸這個部位才釋放出來，避免了胃酸、胃酶對藥物的破壞；
（2）控制藥物在胃腸道中的釋放速度，例如：半衰期較短的藥物，制成片芯后，可以用適當(dāng)?shù)母叻肿映赡げ牧习?，通過調(diào)整包衣膜的厚度和通透性，即可控制藥物釋放速度，達(dá)到緩釋、控釋、長效的目的；
（3）掩蓋苦味或不良?xì)馕?，例如：黃連素入口后很苦，包成糖衣片后，即可掩蓋其苦味、方便服用；
（4）防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性，例如：有些藥物很易吸潮，用羥丙基甲基纖維素（HPMC）等高分子材料包以薄膜衣后，即可有效地防止片劑吸潮變質(zhì)；
（5）防止藥物的配伍變化，例如：可以將兩種藥物先分別制粒、包衣，再進(jìn)行壓片，從而限度地避免二者的直接接觸；
（6）改善片劑的外觀，例如：有些藥物制成片劑后，外觀不好（尤其是中草藥的片劑），包衣后可使片劑的外觀顯著改善。
2.種類
包衣的種類分成兩大類：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型、腸溶型和水不溶型三種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕龋悦庠诎逻^程中破碎或缺損；同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)13：包衣的材料與工序
1.糖衣
包糖衣主要分為以下幾個步驟：
（1）包隔離層。其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯?？晒┻x用的包衣材料有：10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20% 的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明膠漿或30%～35%的阿拉伯膠漿，但后兩者的防潮效果不夠理 想。
（2）包粉衣層。為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。操作時一般采用高濃度的糖漿 （65%～75%，g/g）和過100目的滑石粉，灑一次漿、撒一次粉，然后熱風(fēng)干燥20～30min（40～55℃），重復(fù)以上操作15～18次，直到 片劑的棱角消失。為了增加糖漿的黏度，也可在糖漿中加入10%的明膠或阿拉伯膠。
（3）包糖衣層。粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應(yīng)再包糖衣層使其表面光滑平整、細(xì)膩堅實(shí)。操作要點(diǎn)是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40%）下緩緩吹風(fēng)干燥，一般約包制10～15層。
（4）包有色糖衣層。與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應(yīng)由淺到深，以免產(chǎn)生花斑，一般約需包制8～15層。
（5）打光。其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的米心蠟，常稱為川蠟；用前需精制，即加熱至80～100℃熔化后過100目篩，去除懸浮雜質(zhì)，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后刨成80目的細(xì)粉使用，每萬片約用3～5kg.
2.薄膜衣
包制薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型3大類：
（1）胃溶型。即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣。材料包括羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、丙烯酸樹脂Ⅵ號、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。
（2）腸溶型。系指在胃酸條件下不溶、到腸液環(huán)境下才開始溶解的高分子薄膜衣材料。包制方法與包薄膜衣的方法相同，也可在包糖衣至粉衣層后包腸溶 衣，最后再包糖衣層和打光。最常用的腸溶衣材料包括：鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯 （PVAP）、苯乙烯馬來酸共聚物、丙烯酸樹脂Ⅰ號、Ⅱ號、Ⅲ號（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）。
（3）水不溶型。系指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料。材料包括：乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素（EA）、乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）。
（4）其他輔助性的物料。包括：增塑劑、抗黏著劑、遮光劑等。常用增塑劑有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等； 常用的抗黏著劑有滑石粉、硬脂酸美；常用的遮光劑主要是二氧化鈦；常用的色素主要有莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍(lán)等食用色素。
☆☆☆考點(diǎn)14：片劑的質(zhì)量檢查
1.外觀性狀
片劑表面應(yīng)完整光潔，色澤均勻，無雜斑，無異物，并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變。
2.片重差異
應(yīng)符合現(xiàn)行藥典對片重差異限度的要求，見下表：
中國藥典規(guī)定的片重差異限度
片劑的平均重量（g） 片劑差異限度（%）
＜0.30 ±7.5
≥0.30 ±5.0
片重差異過大，意味著每片中主藥含量不一，對治療可能產(chǎn)生不利影響，具體的檢查方法如下：取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出上表中差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
3.硬度和脆碎度
片劑應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠捕龋捕瓤捎捎捕葍x測定。
脆碎度：使藥片在一個旋轉(zhuǎn)的鼓中互相碰撞和摩擦，經(jīng)一定的時間（一般轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/min，轉(zhuǎn)動100轉(zhuǎn)）后檢查片劑的碎裂情況，或檢查片劑的減失重量。
4.崩解度
除藥典規(guī)定進(jìn)行"溶出度或釋放度"檢查的片劑以及某些特殊的片劑（如口含片、咀嚼片等）以外，一般的口服片劑需做崩解度檢查。
5.溶出度或釋放度
對于難溶性藥物，溶出度檢查是一個重要的項(xiàng)目。溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查適用于緩控釋制劑。
6.含量均勻度
含量均勻度系指小劑量藥物在每個片劑中的含量是否偏離標(biāo)示量以及偏離的程度。
☆ 考點(diǎn)15：片劑的包裝與貯存
1.多劑量包裝
幾十片甚至幾百片包裝在一個容器中為多劑量包裝，容器多為玻璃瓶和塑料瓶，也有用軟性薄膜、紙塑復(fù)合膜、金屬箔復(fù)合膜等制成的藥袋。
（1）玻璃瓶。是應(yīng)用最多的包裝容器，其優(yōu)點(diǎn)是密封性好，不透水汽和空氣，化學(xué)惰性，不易變質(zhì)，價格低廉，有色玻璃瓶有一定的避光作用。其缺點(diǎn)是重量較大、易于破損等。
（2）塑料瓶。是正廣泛應(yīng)用的一類包裝容器，其優(yōu)點(diǎn)是質(zhì)地輕、不易破碎、容易制成各種形狀、外觀精美等，但其缺點(diǎn)也較明顯，如密封隔離性能不如玻璃制品，在過高的溫度及濕度下可能會發(fā)生變形等。
2.單劑量包裝
包括泡罩式（亦稱水泡眼）包裝和窄條式包裝兩種形式，均將片劑單個包裝，使每個藥片均處于密封狀態(tài)，提高了對產(chǎn)品的保護(hù)作用，也可杜絕交叉污染。醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
泡罩式包裝的底層材料（背襯材料）為無毒鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜，形成水泡眼的材料為硬質(zhì)PVC；硬質(zhì)PVC經(jīng)紅外加熱器加熱后在成型滾筒上形成水泡眼，片劑進(jìn)入水泡眼后，即可熱封成泡罩式的包裝。
窄條式包裝是由兩層膜片（鋁塑復(fù)合膜、雙紙塑料復(fù)合膜）經(jīng)粘合或熱壓而形成的帶狀包裝，與泡罩式包裝比較，成本較低、工序簡便。
采用上述方法包裝的片劑可貯存較長時間，但有些片劑久貯后，其中的粘合劑會發(fā)生固化現(xiàn)象，使片劑的硬度變大，以致影響崩解度或溶出度；另外由于受 熱、光照、受潮、發(fā)霉等原因，仍可能使某些片劑發(fā)生有效成分的降解，以致影響片劑的實(shí)際含量。因此，久貯后的片劑，必須重新檢查崩解度、溶出度和含量，以 保證用藥的安全有效。
1.概念
片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）。
2.特點(diǎn)
片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得的一種密度較高、體積較小的固體制劑，其特點(diǎn)包括：
（1）生產(chǎn)的機(jī)械化、自動化程度較高，成本及售價較低；
（2）運(yùn)輸、貯存、攜帶及應(yīng)用比較方便
（3）可制成不同類型的片劑滿足臨床醫(yī)療或預(yù)防的不同需要。
☆☆☆☆考點(diǎn)2：片劑的種類
1.普通壓制片
系指將藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑（與下述的包衣片相對而言，亦稱其為素片或片芯），如磺胺嘧啶片、復(fù)方乙酰水楊酸片等，片重一般為0.1～0.5g，服用時以水送下，經(jīng)胃腸道吸收而發(fā)揮其治療作用。
2.包衣片
系指在上述普通壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，臨床應(yīng)用廣泛，在片劑中占有比較重要的地位。根據(jù)包衣所用材料的不同，包衣片又可分為：
（1）糖衣片。是以蔗糖為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑，如土霉素片以及臨床上常用的許多中藥片劑等。
（2）薄膜衣片。是以丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素等高分子成膜材料為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑，如頭孢呋辛酯片等。
（3）腸溶衣片。是以在胃液中不溶，但在腸液中可以溶解的物質(zhì)為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑，如常用的紅霉素片等。
3.泡騰片
系指含有泡騰崩解劑的片劑。所謂泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等物質(zhì)成對構(gòu)成的混合物，遇水時，二者可產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，造成片劑的崩解。非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的患者。
4.咀嚼片
系指在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷油等甜味劑及食用香料調(diào)整口味，較適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。
5.多層片
系指有兩層或多層構(gòu)造的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達(dá)到緩釋、控釋的效果，例如胃仙-U即為雙層片。
6.分散片
是遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在21±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180ttm孔徑的篩網(wǎng)），可口服或加水分散后飲用，也可咀嚼或含服，其中所含的藥物主要是難溶性的，也可以是易溶性的，如雷尼替丁分散片等。
7.舌下片
系指專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔黏膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用?？墒顾幬锩馐芪改c液酸堿性的影響以及酶的破壞，同時也避免了肝臟對藥物的破壞作用（首關(guān)作用），如硝酸甘油舌下片用于心絞痛的治療，吸收迅速、起效快。
8.口含片
系指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用，主要用于口腔及咽喉疾病的治療，其硬度一般較大，以便于含服，如常用的復(fù)方草珊瑚含片等。
9.植入片
系指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑。
10.溶液片
系指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑，一般用于漱口、消毒、洗滌傷口等目的，其全部成分皆應(yīng)為可溶性成分。如禁止內(nèi)服，應(yīng)有醒目的標(biāo)志，以免發(fā)生中毒等不良反應(yīng)。
11.緩釋片或控釋片
系指能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑。如非洛地平緩釋片、硫酸嗎啡控釋片等。
☆ 考點(diǎn)3：片劑的質(zhì)量要求
根據(jù)藥典附錄"制劑通則"的規(guī)定，片劑的質(zhì)量要求主要有以下幾個方面：
1.原料藥與輔料混合均勻。含藥量小或含毒、劇藥物的片劑，應(yīng)采用適宜方法使藥物分散均勻。片劑每片標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于每片重量5%者，均應(yīng)檢查含量均勻度。
2.凡屬揮發(fā)性或?qū)狻岵环€(wěn)定的藥物，在制片過程中應(yīng)避光、避熱，以避免成分損失或失效。
3.壓片前的物料或顆粒應(yīng)適當(dāng)?shù)乜刂扑?，以滿足壓片需要，防止片劑在儲藏期間發(fā)霉、變質(zhì)或失效。
4.片劑外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻。片劑應(yīng)具有適宜的硬度，對于非包衣片，應(yīng)符合片劑脆碎度檢查法的要求，防止包裝儲運(yùn)過程中發(fā)生磨損或碎片。
5.片劑的重量差異、崩解時限、溶出度或釋放度、含量均勻度等應(yīng)符合規(guī)定。
6.片劑應(yīng)注意儲藏環(huán)境的溫度和濕度，除另有規(guī)定外，片劑應(yīng)密封儲藏，在儲藏期間應(yīng)防止潮解、發(fā)霉、變質(zhì)或失效，并應(yīng)符合微生物限度檢查的要求。
7.為隔離空氣、防濕避光、增加藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良臭味、改善片劑外觀等，可對片劑進(jìn)行包衣，如糖衣、薄膜衣。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)4：片劑的常用輔料
1.填充劑（稀釋劑）
填充劑的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片。
（1）淀粉。常用的是玉米淀粉，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，以免制成的藥片過于松散。
（2）糖粉。優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其缺點(diǎn)在于吸濕性較強(qiáng)，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，常與糊精、淀粉配合使用。
（3）糊精。是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，亦稱高糊（高黏度糊精），常與糖粉、淀粉配合使用。
（4）乳糖。是一種優(yōu)良的片劑填充劑，無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，可供粉末直接壓片使用。
（5）可壓性淀粉（預(yù)膠化淀粉）。是多功能藥用輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。
（6）微晶纖維素（MC）。具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大硬度，可作為粉末直接壓片的"干粘合劑"使用，同時具有崩解劑的作用。
（7）無機(jī)鹽類。主要是一些無機(jī)鈣鹽，其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無臭無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。
（8）甘露醇。較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。
2.濕潤劑和粘合劑
某些藥物粉末本身具有黏性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的黏性誘發(fā)出來，這時所加入的液體就稱為濕潤劑；某些藥物粉末本身不具有黏性或黏 性較小，需要加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入的黏性物質(zhì)就稱為粘合劑。它們所起的主要作用實(shí)際上都是使藥物粉末結(jié)合起來，所以也可將 總稱為結(jié)合劑。
（1）蒸餾水。是濕潤劑。較易發(fā)生濕潤不均勻現(xiàn)象，采用低濃度的淀粉漿或乙醇代替。
（2）乙醇。是濕潤劑?？捎糜谟鏊子诜纸獾乃幬?，也可用于遇水黏性太大的藥物。
（3）淀粉漿。是最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用。
（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）。是纖維素的羧甲基醚化物，用作粘合劑的濃度一般為1%～2%，其黏性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物。
（5）羥丙基纖維素（HPC）。本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。
（6）甲基纖維素和乙基纖維素（MC；EC）。MC具有良好的水溶性，可形成黏稠的膠體溶液而作為粘合劑使用；EC用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。
（7）羥丙基甲基纖維素（HPMC）。常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。
（8）其他粘合劑。5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可壓性很差的藥物。
3.崩解劑
崩解劑是使片劑從一個整體的片狀物迅速裂碎成許多細(xì)小顆粒的物質(zhì)，有利于片劑中主藥的溶解和吸收。用量：崩解劑總量一般為片重的5%～20%，根據(jù)崩解劑的性能加入量有所不同。主要有以下幾種：
（1）干淀粉。是一種最為經(jīng)典的崩解劑，吸水膨脹率為186%左右。適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，對易溶性藥物的崩解作用較差。
（2）羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）。吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，其用量一般為1%～6%。
（3）低取代羥丙基纖維素（L-HPC）。吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時），一般用量為2%～5%。醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］
（4）交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（C-PVP）。在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高黏度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越。
（5）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）。不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。
（6）泡騰崩解劑。是一種專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫鈉與枸櫞酸組成的混合物。應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。
4.潤滑劑
潤滑劑是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱。助流劑是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；抗粘劑是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)。片劑中常用的潤滑劑有：
（1）硬脂酸鎂。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。
（2）微粉硅膠。本品為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。常用量為0.1%～0.3%.
（3）滑石粉。主要作為助流劑使用，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%.
（4）氫化植物油。是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴于顆粒上，以利于均勻分布。
（5）聚乙二醇類與月桂醇硫酸鎂。是水溶性潤滑劑的典型代表（通常用于泡騰片）。前者主要使用易溶于水的聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。
☆ ☆☆考點(diǎn)5：粉碎
1.粉碎的概念
粉碎是將大塊物料破碎成較小的顆粒或粉末的操作。
2.粉碎的意義
（1）細(xì)粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可提高難溶性藥物的生物利用度；
（2）細(xì)粉有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分粒徑有關(guān)；
（3）有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，提高制劑質(zhì)量與藥效；
（4）有助于從天然藥物中提取有效成分等。
3.粉碎機(jī)制
粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部產(chǎn)生很大應(yīng)力或形變：開始時物料表現(xiàn)為彈性變形，當(dāng)施加應(yīng)力繼續(xù)增大時物料發(fā)生塑性變形，當(dāng)應(yīng)力超過物料本身的分子間力時即可產(chǎn)生裂隙、裂縫和破碎。
4.粉碎方法
（1）閉塞粉碎與自由粉碎。閉塞粉碎是在粉碎過程中，已達(dá)到粉碎要求的粉末不能及時排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。自由粉碎是在粉碎過程中已達(dá)到粉碎粒度要求的粉末能及時排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。
（2）開路粉碎與循環(huán)粉碎。開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機(jī)的同時不斷地從粉碎機(jī)中把已粉碎的細(xì)物料取出的操作。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機(jī)粉碎的物料通過篩子或分級設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機(jī)反復(fù)粉碎的操作。
（3）干法粉碎與濕法粉碎。干法粉碎是使物料處于干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉碎的操作。在藥品生產(chǎn)中多采用干法粉碎。濕法粉碎是指在藥物中加入適量的水或其他液體進(jìn)行研磨的方法。
（4）低溫粉碎低溫粉碎。是利用物料在低溫時脆性增加、韌性與延伸性降低的性質(zhì)以提高粉碎效果的方法。
（5）混合粉碎。兩種以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎?？杀苊庖恍ば晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为?dú)粉碎時粘壁和物料間的聚結(jié)現(xiàn)象，可將粉碎與混合操作同時進(jìn)行。
5.粉碎設(shè)備
（1）球磨機(jī)。一般球和粉碎物料的總裝量為罐體總?cè)莘e的50%～60%左右。該法粉碎效率較低，粉碎時間較長，但由于密閉操作，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時可充入惰性氣體。
（2）沖擊式粉碎機(jī)。對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有"萬能粉碎機(jī)"之稱。
（3）氣流式粉碎機(jī)。常用于物料的微粉碎，因而具有"微粉機(jī)"之稱。氣流粉碎機(jī)的粉碎有以下特點(diǎn)：
①可進(jìn)行粒度要求為3～20μm超微粉碎；
②由于高壓空氣從噴嘴噴出時產(chǎn)生焦耳一湯姆遜冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料粉碎；
③設(shè)備簡單，易于對機(jī)器及壓縮空氣進(jìn)行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；
④與其他粉碎機(jī)相比，粉碎費(fèi)用高。
（4）膠體磨。膠體磨為濕法粉碎機(jī)，常用于混懸劑與乳劑等分散系的粉碎。
☆☆☆考點(diǎn)6：篩分
1.篩分的概念
篩分是將粒子群按粒子的大小、比重、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法，是醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的粒子分級操作方法。
2.篩分的目的
為了獲得較均勻的粒子群，或者是篩除粗粉取細(xì)粉，或者是篩除細(xì)粉取粗粉，或者是篩除粗、細(xì)粉取中粉等。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。
3.影響篩分的因素
（1）粒徑范圍適宜，藥物的篩分粒徑越小，一般篩分粒徑不小于70～80μm，聚結(jié)現(xiàn)象嚴(yán)重時根據(jù)情況可采用濕法篩分。物料的粒度越接近于分界直徑（即篩孔直徑）時越不易分離；
（2）物料中含濕量增加，黏性增加，易成團(tuán)或堵塞篩孔；
（3）粒子的形狀、表面狀態(tài)不規(guī)則，密度小等，物料不易過篩；
（4）篩分裝置的參數(shù)，如篩面的傾斜角度、振動方式、運(yùn)動速度、篩網(wǎng)面積、物料層厚度以及過篩時間等，保證物料與篩面充分接觸，給小粒徑的物料通過篩孔的機(jī)會。
4.篩分設(shè)備
（1）沖眼篩（模壓篩）。是在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。其篩孔堅固，不易變形，多用于高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)的篩板及藥丸等粗顆粒的篩分。
（2）編織篩。是具有一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲（如不銹鋼、銅絲、鐵絲等），或其他非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹絲等）編織而成。編織篩的優(yōu)點(diǎn)是單位面積上的篩孔多、篩分效率高，可用于細(xì)粉的篩選。
《中國藥典》2005年版規(guī)定把固體粉末分為六級，還規(guī)定了各個劑型所需要的粒度。粉末分等如下：
最粗粉——指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；
粗粉——指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；
中粉——指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；
細(xì)粉——指能全部通過五號篩，但混有能通過六號篩不超過95%的粉末；
最細(xì)粉——指能全部通過六號篩，但混有能通過七號篩不超過95%的粉末；
極細(xì)粉——指能全部通過七號篩，但混有能通過九號篩不超過95%的粉末。
制劑工程中常采用篩網(wǎng)運(yùn)動方式使粒子運(yùn)動，且根據(jù)篩面的運(yùn)動方式分為旋轉(zhuǎn)篩、搖動篩、旋動篩以及振動篩等。
（1）旋動篩。根據(jù)藥典規(guī)定的篩序，按孔徑大小從上到下排列，最上為篩蓋，最下為接受器。常用于測定粒度分布或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。
（2）振蕩篩。振蕩篩具有分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費(fèi)用低，占地面積小，重量輕等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用。
☆ 考點(diǎn)7：混合
1.混合的概念
把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合，其中包括固-固、固-液、液-液等組分的混合，混合操作以含量的均勻一致為目的。
2.藥物固體微粉的特點(diǎn)
（1）粉體的種類多；
（2）粒子的形狀、大小、表面粗糙度不均勻；
（3）粒度、密度小，附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)；
（4）混合成分多，有時可達(dá)數(shù)十種；
（5）微量混合時，最少成分的混合比率（稀釋倍率）較大等對混合操作帶來一定難度，然而在制劑生產(chǎn)過程中混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。
3.混合機(jī)制
（1）對流混合。是固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動的作用下，產(chǎn)生較大的位移時進(jìn)行的總體混合。
（2）剪切混合。是由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。
（3）擴(kuò)散混合。是相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動時相互交換位置所進(jìn)行的局部混合，當(dāng)顆粒在傾斜的滑動面上滾下來時發(fā)生。
以上3種混合方式在實(shí)際的操作過程中不是獨(dú)立進(jìn)行的，而是相互聯(lián)系的。只不過所表現(xiàn)的程度因混合器的類型、粉體性質(zhì)、操作條件等不同而存在差異。必須注意，不同粒徑的自由流動粉體以剪切和擴(kuò)散機(jī)制混合時常伴隨分離而影響混合程度。
4.混合方法
實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程，多采用使容器旋轉(zhuǎn)或攪拌的方法使物料發(fā)生整體和局部的移動而達(dá)到混合目的。
5.混合設(shè)備
（1）容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)。是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動物料上下運(yùn)動而使物料混合的設(shè)備。
①水平圓筒型混合機(jī)。是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時帶動物料向上運(yùn)動，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運(yùn)動中進(jìn)行混合。總體混合主要以對流、剪切混合為主，而 軸向混合以擴(kuò)散混合為主。該混合機(jī)的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡單、成本低。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%～90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混 合機(jī)全容積）約為30%.
②V型混合機(jī)。由兩個圓筒成V型交叉結(jié)合而成。交叉角α=80°～81°，直徑與長度之比為0.8～0.9.物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時，被分成兩部分， 再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復(fù)循環(huán)，在較短時間內(nèi)即能混合均勻，本混合機(jī)以對流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中效果，應(yīng)用非常廣 泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%～40%；最適宜充填量為30%.
（2）容器固定型混合機(jī)。是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進(jìn)行混合的設(shè)備。攪拌槽型混合機(jī)是常用的容器固定型混合機(jī)，混合時以剪切混 合為主，混合時間較長，但混合度與V型混合機(jī)類似?；旌喜劭梢岳@水平轉(zhuǎn)動，以便于卸料。這種混合機(jī)亦可適用于造粒前的捏合（制軟材）操作。
☆ ☆☆考點(diǎn)8：濕法制粒壓片
本法可以較好地解決粉末流動性差、可壓性差的問題，生產(chǎn)工藝流程為：制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片。
1.制軟材
將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)，加入適量的潤濕劑或粘合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。粘合劑的用量與原 料的理化性質(zhì)及粘合劑本身的黏度皆有關(guān)。一般情況下，粘合劑的用量多、濕混的強(qiáng)度大、時間長，將使制得的顆粒密度較大或硬度較大。
2.制粒
（1）工作原理。將軟材置于顆粒機(jī)上部的加料斗中，加料斗下部裝有六條繞軸往復(fù)轉(zhuǎn)動的、鈍六角形棱柱狀的滾軸，滾軸下裝有篩網(wǎng)并緊貼滾軸。開機(jī) 后，這些滾軸連續(xù)不斷地進(jìn)行往復(fù)轉(zhuǎn)動，將軟材擠壓搓過篩網(wǎng)而制成濕顆粒。通常將軟材通過篩網(wǎng)一次即可制得顆粒，有時也可使軟材二次或三次通過篩網(wǎng)，這樣可 使顆粒更為均勻且細(xì)粉較少，同時也可減少粘合劑的用量，縮短下一步的干燥時間。
（2）流化沸騰制粒（一步制粒法）。物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥的等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。密度差別較大的多種組分時，可能會造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。
（3）噴霧干燥制粒法。與流化制粒相類似，顆粒為球形，熱對藥物的影響小。
（4）高速攪拌制粒。是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，這種顆粒粒度均勻、流動性好、密度大、粘合劑用量少，能夠滿足高速壓片機(jī)的要求。
3.濕顆粒的干燥
（1）干燥的概念。干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械臐穹郑ㄋ只蚱渌軇饣?，并利用氣流或真空帶走氣化了的濕分，從而獲得干燥固體產(chǎn)品的操作。
（2）干燥方法。①按操作方式，可分類為連續(xù)式干燥和間歇式干燥；②按操作壓力，可分類為真空干燥和常壓干燥；③按熱量傳遞方式，可分類為傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。
（3）干燥的基本原理。在干燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向表面，再由表面擴(kuò)散到熱空氣中。當(dāng)熱空氣與濕物料接觸時，熱空氣將熱能傳給物料，這個傳 熱過程的動力是二者的溫度差；濕物料得到熱量后，其中的水分不斷氣化并向熱空氣中移動，這是一個傳質(zhì)過程，其動力為二者的水蒸氣分壓之差。
（4）物料中水分的性質(zhì)
①平衡水分與自由水分。平衡水分系指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料中所含的水分叫平衡水，是干燥過程中除不去的水分；自由水分系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水，也稱為游離水，是在干燥過程中能除去的水分。
②結(jié)合水分與非結(jié)合水分。結(jié)合水分系指主要以物理化學(xué)方式與物料結(jié)合的水分，它與物料的結(jié)合力較強(qiáng)，干燥速度緩慢。結(jié)合水分包括動植物物料細(xì)胞壁 內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細(xì)管中的水分、可溶性固體溶液中的水分等。非結(jié)合水分系指主要以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，干燥速度較快。
（5）干燥設(shè)備。包括常壓箱式干燥器、流化床干燥機(jī)、噴霧干燥機(jī)、紅外干燥器、微波干燥器及冷凍干燥機(jī)。
常壓箱式干燥器適用于小批量的生產(chǎn)或用于干燥時間要求比較長的物料以及易生碎屑或有爆炸危險的物料；噴霧干燥機(jī)適用于熱敏感性物料，可進(jìn)行無菌操作；冷凍干燥機(jī)適用于熱敏感性物料，可進(jìn)行無菌操作，主要用于凍干制劑的生產(chǎn)。
（6）干燥速率及其影響因素。干燥速率是在單位時間內(nèi)、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值，其單位為kg/m2os.
恒速干燥階段，物料中水分含量較多，干燥速率取決于水分在物料表面的氣化速率，主要受物料外部條件的影響。醫(yī)學(xué)教育 網(wǎng) 搜集 整理］
降速干燥階段，當(dāng)水分含量低于臨界含水量之后，其速率主要由物料內(nèi)部水分向表面的擴(kuò)散速率所決定。
（7）整粒與混合。在干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當(dāng)?shù)恼?，以使結(jié)塊、粘連的顆粒散開，得到大小均勻一致的顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒。
空白顆粒法：主藥的劑量很小或?qū)瘛岷懿环€(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，將藥物溶解到乙醇等有機(jī)溶劑中噴灑到干顆粒中，混勻，干燥壓片。此法稱為空白顆粒法。
（8）壓片機(jī)。有單沖壓片機(jī)和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)兩大類，單沖壓片機(jī)僅適用于很小批量的生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室的試制，生產(chǎn)中廣泛使用多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。
（9）片重的計算
①按主藥含量計算片重：
②按干顆粒總重計算片重：
☆ ☆考點(diǎn)9：干法壓片
干法壓片包括結(jié)晶壓片法、干法制粒壓片法和粉末直接壓片法3種。
1.結(jié)晶壓片法
某些流動性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。
2.干法制粒壓片
某些藥物的可壓性及流動性皆不好，應(yīng)該采用制粒的辦法加以改善，但是這些藥物對濕、對熱較敏感，不夠穩(wěn)定，所以，可改用干法制粒的方式壓片。工藝 過程為：將藥物粉末及必要的輔料混合均勻后，用適宜的設(shè)備將其壓成固體（塊狀、片狀或顆粒狀），然后再粉碎成適當(dāng)大小的干顆粒，最后壓成片劑。通常是采用 液壓機(jī)將藥物與輔料的混合物壓成薄片狀固體，也可采用特制的、具有較大壓力的壓片機(jī)先壓成大型片子（亦稱為"壓大片法"），再破碎成小的顆粒后壓片。
3.粉末直接壓片
優(yōu)點(diǎn)包括省時節(jié)能、工藝簡便、工序減少、適用于濕熱條件下不穩(wěn)定的藥物等。所用的輔料具有相當(dāng)好的可壓性和流動性，并且在與一定量的藥物混合后， 仍能保持這種較好的性能。可以用于粉末直接壓片的藥用輔料包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠（優(yōu)良的助流劑）等。
☆ ☆考點(diǎn)10：片劑的成型及其影響因素
片劑成型是一個物理壓縮過程。影響片劑成型的主要因素包括以下幾方面：
1.藥物的可壓性
可壓性差，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象?？蓧盒钥梢杂脧椥詮?fù)原率定量地加以測定，其計算公式如下：
彈性復(fù)原率=（Ht－Ho）/Ho×100%
式中：Ht為片劑推出?？缀蟮母叨龋捎每ǔ叻奖愕亓砍?；
Ho為片劑被加壓時的高度，可用位移傳感器與應(yīng)變儀聯(lián)合應(yīng)用而測得。
2.藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)
藥物的熔點(diǎn)較低有利于壓片，但熔點(diǎn)過低，壓片時容易黏沖。立方晶系壓縮時易于成型；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易裂片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但流動性極差。
3.粘合劑和潤滑劑
粘合劑增強(qiáng)顆粒間的結(jié)合力，易于壓縮成形，但用量過多時易于粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶出受影響。常用潤滑劑為疏水性物質(zhì)（如硬脂酸鎂），可減弱顆粒間的結(jié)合力。
4.水分
適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。但顆粒的含水量也不能太多，易造成粘沖。
5.壓力
一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時間延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。
☆☆☆☆考點(diǎn)11：片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決辦法
1.裂片
片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開的位置發(fā)生在藥片的頂部（或底部），習(xí)慣上稱為頂裂，它是裂片的一種常見形式。壓力分布的不均勻以及由此而 帶來的彈性復(fù)原率的不同，是造成裂片的主要原因。解決裂片問題的關(guān)鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復(fù)原率。另外，顆粒中細(xì)粉太多、 顆粒過干、粘合劑黏性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。
2.松片
片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現(xiàn)象稱為松片。
3.粘沖
片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為粘沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)地稱為粘模。造成粘 沖或粘模的主要原因有：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光滑等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，確定原因加以解決。
4.片重差異超限
指片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生原因及解決辦法是：
（1）顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大，應(yīng)重新制?；蚣尤胼^好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性；
（2）顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊，致使流入?？變?nèi)的物料時重時輕，應(yīng)除去過多的細(xì)粉或重新制粒；
（3）加料斗內(nèi)的顆粒時多時少，造成加料的重量波動也會引起片重差異超限，所以應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有1/3量以上的顆粒；
（4）沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生"澀沖"現(xiàn)象，必然造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。
5.崩解遲緩
影響崩解的因素包括：
（1）原輔料的可壓性；
（2）顆粒的硬度。顆粒（或物料）的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙率和孔隙徑皆較小，片劑的崩解較慢；
（3）壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑較小，片劑崩解較慢。
（4）表面活性劑。不能認(rèn)為任何片劑加入表面活性劑都可以加速其崩解。
（5）潤滑劑。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴(yán)重地影響片劑的濕潤性。因此，在生產(chǎn)實(shí)踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強(qiáng)度、混合時間加以嚴(yán)格的控制，以免造成片劑的崩解遲緩。
（6）粘合劑的用量。必須把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當(dāng)?shù)恼澈蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧俊?BR> （7）崩解劑的種類和用量。
（8）片劑貯存條件。片劑經(jīng)過貯存后，崩解時間往往延長，這主要與環(huán)境的溫度、濕度有關(guān)。
6.溶出超限
片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。因?yàn)槠瑒┛诜?，必須?jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實(shí)際療效。上述幾個過程可以圖解如下：
7.片劑含量不均勻
所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外，對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。
☆ 考點(diǎn)12：包衣的目的和種類
1.目的
包衣一般系指在片劑（常稱其為片芯或素片）的外表面均勻地包裹上一定厚度的衣膜，也用于顆?；蛭⑼璧陌?，主要目的是：
（1）控制藥物在胃腸道的釋放部位，例如：在胃酸、胃酶中不穩(wěn)定的藥物（或?qū)ξ赣袕?qiáng)刺激性的藥物），可以制成腸溶衣片，這種腸溶衣的衣膜到小腸中才開始溶解，從而使藥物在小腸這個部位才釋放出來，避免了胃酸、胃酶對藥物的破壞；
（2）控制藥物在胃腸道中的釋放速度，例如：半衰期較短的藥物，制成片芯后，可以用適當(dāng)?shù)母叻肿映赡げ牧习?，通過調(diào)整包衣膜的厚度和通透性，即可控制藥物釋放速度，達(dá)到緩釋、控釋、長效的目的；
（3）掩蓋苦味或不良?xì)馕?，例如：黃連素入口后很苦，包成糖衣片后，即可掩蓋其苦味、方便服用；
（4）防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性，例如：有些藥物很易吸潮，用羥丙基甲基纖維素（HPMC）等高分子材料包以薄膜衣后，即可有效地防止片劑吸潮變質(zhì)；
（5）防止藥物的配伍變化，例如：可以將兩種藥物先分別制粒、包衣，再進(jìn)行壓片，從而限度地避免二者的直接接觸；
（6）改善片劑的外觀，例如：有些藥物制成片劑后，外觀不好（尤其是中草藥的片劑），包衣后可使片劑的外觀顯著改善。
2.種類
包衣的種類分成兩大類：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型、腸溶型和水不溶型三種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕龋悦庠诎逻^程中破碎或缺損；同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)13：包衣的材料與工序
1.糖衣
包糖衣主要分為以下幾個步驟：
（1）包隔離層。其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯?？晒┻x用的包衣材料有：10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20% 的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明膠漿或30%～35%的阿拉伯膠漿，但后兩者的防潮效果不夠理 想。
（2）包粉衣層。為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。操作時一般采用高濃度的糖漿 （65%～75%，g/g）和過100目的滑石粉，灑一次漿、撒一次粉，然后熱風(fēng)干燥20～30min（40～55℃），重復(fù)以上操作15～18次，直到 片劑的棱角消失。為了增加糖漿的黏度，也可在糖漿中加入10%的明膠或阿拉伯膠。
（3）包糖衣層。粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應(yīng)再包糖衣層使其表面光滑平整、細(xì)膩堅實(shí)。操作要點(diǎn)是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40%）下緩緩吹風(fēng)干燥，一般約包制10～15層。
（4）包有色糖衣層。與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應(yīng)由淺到深，以免產(chǎn)生花斑，一般約需包制8～15層。
（5）打光。其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的米心蠟，常稱為川蠟；用前需精制，即加熱至80～100℃熔化后過100目篩，去除懸浮雜質(zhì)，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后刨成80目的細(xì)粉使用，每萬片約用3～5kg.
2.薄膜衣
包制薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型3大類：
（1）胃溶型。即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣。材料包括羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、丙烯酸樹脂Ⅵ號、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。
（2）腸溶型。系指在胃酸條件下不溶、到腸液環(huán)境下才開始溶解的高分子薄膜衣材料。包制方法與包薄膜衣的方法相同，也可在包糖衣至粉衣層后包腸溶 衣，最后再包糖衣層和打光。最常用的腸溶衣材料包括：鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯 （PVAP）、苯乙烯馬來酸共聚物、丙烯酸樹脂Ⅰ號、Ⅱ號、Ⅲ號（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）。
（3）水不溶型。系指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料。材料包括：乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素（EA）、乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）。
（4）其他輔助性的物料。包括：增塑劑、抗黏著劑、遮光劑等。常用增塑劑有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等； 常用的抗黏著劑有滑石粉、硬脂酸美；常用的遮光劑主要是二氧化鈦；常用的色素主要有莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍(lán)等食用色素。
☆☆☆考點(diǎn)14：片劑的質(zhì)量檢查
1.外觀性狀
片劑表面應(yīng)完整光潔，色澤均勻，無雜斑，無異物，并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變。
2.片重差異
應(yīng)符合現(xiàn)行藥典對片重差異限度的要求，見下表：
中國藥典規(guī)定的片重差異限度
片劑的平均重量（g） 片劑差異限度（%）
＜0.30 ±7.5
≥0.30 ±5.0
片重差異過大，意味著每片中主藥含量不一，對治療可能產(chǎn)生不利影響，具體的檢查方法如下：取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出上表中差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
3.硬度和脆碎度
片劑應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠捕龋捕瓤捎捎捕葍x測定。
脆碎度：使藥片在一個旋轉(zhuǎn)的鼓中互相碰撞和摩擦，經(jīng)一定的時間（一般轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/min，轉(zhuǎn)動100轉(zhuǎn)）后檢查片劑的碎裂情況，或檢查片劑的減失重量。
4.崩解度
除藥典規(guī)定進(jìn)行"溶出度或釋放度"檢查的片劑以及某些特殊的片劑（如口含片、咀嚼片等）以外，一般的口服片劑需做崩解度檢查。
5.溶出度或釋放度
對于難溶性藥物，溶出度檢查是一個重要的項(xiàng)目。溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查適用于緩控釋制劑。
6.含量均勻度
含量均勻度系指小劑量藥物在每個片劑中的含量是否偏離標(biāo)示量以及偏離的程度。
☆ 考點(diǎn)15：片劑的包裝與貯存
1.多劑量包裝
幾十片甚至幾百片包裝在一個容器中為多劑量包裝，容器多為玻璃瓶和塑料瓶，也有用軟性薄膜、紙塑復(fù)合膜、金屬箔復(fù)合膜等制成的藥袋。
（1）玻璃瓶。是應(yīng)用最多的包裝容器，其優(yōu)點(diǎn)是密封性好，不透水汽和空氣，化學(xué)惰性，不易變質(zhì)，價格低廉，有色玻璃瓶有一定的避光作用。其缺點(diǎn)是重量較大、易于破損等。
（2）塑料瓶。是正廣泛應(yīng)用的一類包裝容器，其優(yōu)點(diǎn)是質(zhì)地輕、不易破碎、容易制成各種形狀、外觀精美等，但其缺點(diǎn)也較明顯，如密封隔離性能不如玻璃制品，在過高的溫度及濕度下可能會發(fā)生變形等。
2.單劑量包裝
包括泡罩式（亦稱水泡眼）包裝和窄條式包裝兩種形式，均將片劑單個包裝，使每個藥片均處于密封狀態(tài)，提高了對產(chǎn)品的保護(hù)作用，也可杜絕交叉污染。醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
泡罩式包裝的底層材料（背襯材料）為無毒鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜，形成水泡眼的材料為硬質(zhì)PVC；硬質(zhì)PVC經(jīng)紅外加熱器加熱后在成型滾筒上形成水泡眼，片劑進(jìn)入水泡眼后，即可熱封成泡罩式的包裝。
窄條式包裝是由兩層膜片（鋁塑復(fù)合膜、雙紙塑料復(fù)合膜）經(jīng)粘合或熱壓而形成的帶狀包裝，與泡罩式包裝比較，成本較低、工序簡便。
采用上述方法包裝的片劑可貯存較長時間，但有些片劑久貯后，其中的粘合劑會發(fā)生固化現(xiàn)象，使片劑的硬度變大，以致影響崩解度或溶出度；另外由于受 熱、光照、受潮、發(fā)霉等原因，仍可能使某些片劑發(fā)生有效成分的降解，以致影響片劑的實(shí)際含量。因此，久貯后的片劑，必須重新檢查崩解度、溶出度和含量，以 保證用藥的安全有效。