☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：生物藥劑學(xué)概述
1.生物藥劑學(xué)的概念
生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關(guān)系的一門藥劑學(xué)分支學(xué)科。
研究目的是為了客觀評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量、合理的劑型設(shè)計(jì)與處方設(shè)計(jì)及給藥途徑及方法，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證臨床用經(jīng)的安全性及有效性。
2.生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素
生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素，主要有：
（1）藥物的某些化學(xué)性質(zhì)。如同一藥物的不同酯、鹽、復(fù)鹽、絡(luò)合物或前體藥物等；
（2）藥物的某些物理性狀。如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；
（3）藥物制劑的處方組成。如處方中的其他藥物的性質(zhì)及用量、各種添加劑或輔料的性質(zhì)及用量等；
（4）藥物的劑型及用藥方法。如片劑、膠囊劑、軟膏劑等；
（5）制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。
3.生物藥劑學(xué)中的生物因素。①種族差異。指不同的生物種類，如兔、鼠、貓、犬和人的差異，以及同一生物在不同的地理區(qū)域和生活條件下形成的差 異，如人種的差異；②性別差異。指動(dòng)物的雌雄或人的性別差異；③年齡差異。新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個(gè)體中 的配置與對(duì)藥物的反應(yīng)可能不同；④遺傳差異。人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個(gè)體差異，這些差異往往是由遺傳因素引起的；⑤生理與病理 條件的差異。生理因素如妊娠，各種疾病引起的病理因素能導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程所有差異。
4.生物膜的結(jié)構(gòu)
生物膜是細(xì)胞膜和各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的總稱。生物膜主要由類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量多糖等組成，具有半透膜特性。
藥物通過生物膜的現(xiàn)象稱為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)物的吸收就是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程，即藥物從具有吸收功能的生物膜一側(cè)，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到生物膜的另一側(cè)，進(jìn)入毛細(xì)血管或淋巴管，到達(dá)大循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體其他部位。
在生物膜內(nèi)，蛋白質(zhì)與類脂質(zhì)（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質(zhì)構(gòu)成雙分子層，兩個(gè)脂質(zhì)分子尾尾相連，形成對(duì)稱的膜結(jié)構(gòu)，脂質(zhì)分子的極性部分露于膜 的外面，非極性部分向內(nèi)形成疏水區(qū)。膜中的蛋白質(zhì)有的附著于脂質(zhì)雙分子層表面，有的可嵌入甚至貫穿脂質(zhì)雙分子層，構(gòu)成膜的基本骨架。磷脂中的脂肪酸不飽和 程度高，其熔點(diǎn)低于正常體溫，呈液晶狀態(tài)，故雙分子層中的分子具有流動(dòng)性。膜中蛋白質(zhì)也可發(fā)生側(cè)向擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。膜的這種結(jié)構(gòu)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系密切。
在細(xì)胞膜分子間及膜蛋白分子內(nèi)存在細(xì)微的含水孔道。微孔的直徑因其部位不同而不同，在腸部，空腸是7.5nm，而回腸約4nm.水能自由通過小孔，一價(jià)離子和小分子，也能通過膜孔。
5.藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制
（1）被動(dòng)擴(kuò)散（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）。由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)。
被動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。擴(kuò)散過程不需要載體，也不消耗能 量，故也稱為單純擴(kuò)散。膜對(duì)通過的物質(zhì)無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸 收。
被動(dòng)擴(kuò)散的途徑包括溶解擴(kuò)散和限制擴(kuò)散（微孔途徑）。
（2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。一些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等，通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，這種過程稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。
主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)， 可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競爭現(xiàn)象；⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯酚、氟化物等物質(zhì)可以抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié) 構(gòu)特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行， 維生素B12在回腸末端部吸收。
（3）促進(jìn)擴(kuò)散（中介轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散）。是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。
促進(jìn)擴(kuò)散具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征：有飽和現(xiàn)象，透過速度符合米氏動(dòng)力學(xué)方程，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競爭性抑制。與被動(dòng)擴(kuò)散不同之處在于：促進(jìn)擴(kuò)散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。
（4）胞飲作用。胞飲作用是細(xì)胞攝取藥物的另一種形式，細(xì)胞膜可以主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，稱為胞飲。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素
1.藥物在胃腸道的吸收
吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌內(nèi)注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。［醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］
胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細(xì) 胞，故吸收較好。口服藥物在胃內(nèi)的停留過程中大部分可被崩解，分散或溶解，對(duì)制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。
小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長度6～7m，直徑4cm.小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。
大腸包括盲腸、結(jié)腸和直腸。大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，對(duì)藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類藥物吸 收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
2.影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
（1）胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會(huì)使胃腸道pH發(fā)生變化。
胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道pH變化的影響。
（2）胃排空對(duì)吸收的影響。胃內(nèi)容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。胃排空速率與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。胃內(nèi)容物體積?。ㄈ缈崭?時(shí)）、黏度低，滲透壓低時(shí)，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內(nèi)食物成分的排空時(shí)間順序?yàn)?，碳水化合物＜蛋白質(zhì)＜脂肪。混合食物，全 部排空需4～6小時(shí)；十二指腸潰瘍或胃酸過高時(shí)比正常人快；右側(cè)向下臥睡時(shí)比左側(cè)向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時(shí)，胃排空慢。
胃排空的快慢，對(duì)藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。少數(shù)主動(dòng)吸 收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排 空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運(yùn)到吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不致產(chǎn)生飽和，使吸收量增加。
（3）胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的影響。胃的運(yùn)動(dòng)包括全胃性的緊張性收縮及向前推進(jìn)的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)。胃蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，同時(shí)有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。
小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長，吸收愈好。小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。
（4）循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進(jìn)入體循環(huán)前就受到較大損失。即所謂的藥物"首關(guān)作用".
血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。淋巴液最后也進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首關(guān)作用的影響，因而對(duì)在肝臟中首關(guān)作用強(qiáng)的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有很大的臨床意義。
（5）食物對(duì)吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，也會(huì)使吸收變慢。
3.影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
（1）藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響。胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂質(zhì)雙分子層，對(duì)于以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制吸收的藥物，膜猶如一個(gè)脂質(zhì)屏障。 未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會(huì)受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小 的影響，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關(guān)。同時(shí)，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假 說，被稱為pH分配假說。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集 整理］
除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況 下，小腸中的吸收比pH分配假說預(yù)測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對(duì) 于兩性藥物，則在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收。
（2）藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶 性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內(nèi)的溶出速度 所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對(duì)藥物溶出速度都有所影響。
（3）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對(duì)吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。
利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時(shí)半衰期為5小時(shí)，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。
（4）藥物的具體劑型、給藥途徑對(duì)吸收的影響。劑型與吸收的關(guān)系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過生物膜吸收兩個(gè)過程。前一個(gè)過程以劑型因素為主，后一個(gè)因素以生理因素為主，兩者是緊密相關(guān)的。
一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
片劑是應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型之一。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時(shí)減少了藥物的有效表面積，從而減慢 了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性 等。
片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質(zhì)和片劑輔料對(duì)片劑的崩解、溶出過程的影響。片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對(duì)片劑的溶出都有影響。片劑長期貯存后，物理化學(xué)性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，也影響有效性。
☆ ☆☆考點(diǎn)3：藥物的非胃腸道吸收
1.注射部位吸收
除了血管內(nèi)給藥沒有吸收過程外，其他途徑如皮下注射、肌內(nèi)注射、腹腔注射都有吸收過程。注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用度比較高。
藥物以擴(kuò)散和濾過兩種方式轉(zhuǎn)運(yùn)，通過生物膜速度快。脂溶性藥物擴(kuò)散后通過毛細(xì)血管內(nèi)皮吸收，水溶性藥物主要通過毛細(xì)血管壁上的細(xì)孔進(jìn)入血管。一般 吸收程度與靜注相當(dāng)，但少數(shù)藥物吸收不比口服好。皮下與皮內(nèi)注射時(shí)藥物吸收較肌內(nèi)注射慢，甚至比口服慢。需延長藥物作用時(shí)間時(shí)可采用皮下注射。皮內(nèi)注射吸 收差，只適用于診斷與過敏試驗(yàn)。動(dòng)脈內(nèi)給藥可使藥物靶向特殊組織或器官。腹腔注射后藥物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。鞘內(nèi)注射可克服血腦 屏障，使藥物向腦內(nèi)分布。
血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質(zhì)、制劑處方組成及機(jī)體的生理因素影響，主要影響藥物的被動(dòng)擴(kuò)散和注射部位的血流。注射部位血流狀態(tài)影響藥物 的吸收速度，如血流量三角?。敬笸韧鈧?cè)?。就未蠹?，吸收速度也是三角?。敬笸韧鈧?cè)?。就未蠹?。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱 敷、運(yùn)動(dòng)等可使血流加快，能促進(jìn)藥物的吸收。
藥物的理化性質(zhì)能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過毛細(xì)血管吸收，分子量大的主要通過淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。
藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤海舅鞈乙海居腿芤海綩/W乳劑＞W(wǎng)/O乳劑＞油混懸液。
2.肺部吸收
肺由氣管、支氣管、末端細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡組成。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟首關(guān)效應(yīng)影響。
呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過程。藥物的脂溶性、油水分配系數(shù)和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收，水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對(duì)較慢。
氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2～10μm的粒子到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，2～3μm的粒子可到達(dá)肺部，太小的粒子可隨呼吸排出，不能停留在肺部。
3.鼻黏膜吸收
鼻黏膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。優(yōu)點(diǎn)包括：鼻黏膜內(nèi)的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；可避開肝臟的首關(guān)作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；鼻腔內(nèi)給藥方便易行。
鼻腔的特殊構(gòu)造使較大粒子即使進(jìn)入鼻腔主要區(qū)域，也可能被纖毛系統(tǒng)導(dǎo)向鼻腔后部，進(jìn)而進(jìn)入胃部，不能經(jīng)鼻黏膜吸收。以氣流狀態(tài)或溶液狀態(tài)存在的藥物，能迅速通過黏膜分泌物表面被鼻腔吸收進(jìn)入體循環(huán)。
成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5～6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻黏膜極薄，黏膜內(nèi)毛細(xì)血管 豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，可避免肝臟的首關(guān)作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經(jīng)鼻黏膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當(dāng)。
4.口腔黏膜吸收
口腔內(nèi)不同部位的黏膜結(jié)構(gòu)、厚度和血液供應(yīng)均不同?？谇恢芯捉鲤つぜs占25%，特性黏膜約占15%，內(nèi)襯黏膜約占60%.流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過肝臟的首關(guān)作用。
口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)具有分布區(qū)域差別，給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同。一般認(rèn)為口腔黏膜滲透性能介于皮膚和小腸黏膜之間。藥物滲透性 能順序?yàn)樯嘞吗つぃ绢a黏膜＞牙齦、硬腭黏膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物吸收。
口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首關(guān)作用強(qiáng)或在胃腸道中易降解 的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時(shí)間短是舌下給藥的主要缺點(diǎn)。因而舌下片劑要求藥 物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)。頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。頰黏膜給藥近年來受到重視，主要 原因在于能夠避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)，避免胃腸道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液沖洗作用影響小，能夠在黏膜上保持相當(dāng)長時(shí)間，有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物 吸收，有利于控釋制劑釋放。
藥物通過口腔黏膜吸收大多屬于被動(dòng)擴(kuò)散，親脂性藥物由于分配系數(shù)大，膜滲透系數(shù)較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數(shù)小，很難透過細(xì)胞脂質(zhì) 屏障，只能通過細(xì)胞間親水性孔道，藥物滲透速度較低，吸收較慢。藥物經(jīng)口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶度、解離度和分子量大小密切相關(guān)。大多數(shù)弱酸和 弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配學(xué)說。近年來發(fā)現(xiàn)有些藥物可以通過載體參與的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)如促進(jìn)擴(kuò)散機(jī)制被口腔黏膜吸收。
由于頰黏膜滲透性能相對(duì)較差，制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑?？谇火つの沾龠M(jìn)劑與透皮吸收促進(jìn)劑以及其他一些黏膜吸收促進(jìn)劑相似，最常應(yīng)用的吸收促進(jìn)劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。
5.陰道黏膜吸收
人的陰道為管狀腔道，長度約為10～15cm，陰道上皮由多層處于不同角質(zhì)化程度的上皮細(xì)胞構(gòu)成，該細(xì)胞可以不斷脫落，在月經(jīng)周期不同階段人的陰 道黏膜會(huì)產(chǎn)生細(xì)微的變化，正常人的陰道pH為4～5.陰道血管分布豐富，血流經(jīng)會(huì)陰靜脈叢流向會(huì)陰靜脈，最終進(jìn)入腔靜脈，可繞過肝臟的首關(guān)作用。
藥物通過陰道黏膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主，同時(shí)陰道吸收也可通過含水的微孔通道。與鼻腔、直腸黏膜比較，藥物從陰道吸收速度較慢，時(shí) 滯較長。原因主要是陰道上皮具有多層細(xì)胞，形成了吸收屏障。一般藥物很難從陰道吸收發(fā)揮全身作用。激素類藥物能有效地通過陰道黏膜吸收，經(jīng)陰道給藥能夠避 免口服給藥造成的肝臟首關(guān)作用和胃腸道副作用。如孕酮和雌二醇由于肝臟的首關(guān)作用口服生物利用度很低，前列腺素口服胃腸道刺激性較強(qiáng)，經(jīng)陰道給藥比較有 利。
☆ ☆☆考點(diǎn)4：藥物的分布、代謝和排泄
1.藥物的分布
藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）中的過程。
藥物在體內(nèi)分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關(guān)系，不僅決定著藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間，還關(guān)系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題，故往往根據(jù)血藥濃度來判斷藥效。
（1）影響分布的因素
①體液循環(huán)速度與血管透過性的影響。吸收的藥物通過血液循環(huán)向體內(nèi)各組織分布。藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細(xì)血管壁的通透性。
藥物必須先從毛細(xì)血管中滲出，才能從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移。毛細(xì)血管壁是具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物及分子量在200～800的小分子藥物很容易透過毛細(xì)血管壁。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小。
②血漿蛋白結(jié)合。藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合后，不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，不能經(jīng)肝臟代謝，也不能由腎小球?yàn)V過。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn) 運(yùn)，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，進(jìn)而進(jìn)行代謝和排泄。故藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結(jié)合的程度有關(guān)。
藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆過程，有飽和現(xiàn)象。藥物與蛋白結(jié)合也是藥物貯存的一種形式。藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和時(shí)間，不致因很快消除而作用短暫。
藥物與蛋白結(jié)合的除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與動(dòng)物種差、性別差異、年齡差異以及病理狀態(tài)等因素有關(guān)。
③組織結(jié)合與蓄積。藥物在體內(nèi)的選擇性分布，除決定于生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)特性外，不同組織對(duì)藥物親和力的不同也是重要原因之一。除血漿蛋白外，其他組織 細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖類等高分子物質(zhì)，亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合，這種結(jié)合與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。一般組織結(jié)合也是可 逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。
當(dāng)藥物對(duì)某些組織具有特殊親和性時(shí)，該組織往往起到儲(chǔ)庫的作用。此時(shí)，藥物進(jìn)入組織的速度大于從組織中解脫進(jìn)入血液的速度。如藥物連續(xù)使用，該組織中藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。
（2）淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。血液循環(huán)與淋巴循環(huán)共同構(gòu)成體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故藥物主要通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。但藥物的淋巴 系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在以下情況也是十分重要的：①某些特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)；②傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為靶組織 時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；③淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首關(guān)作用。
（3）血腦屏障與胎盤屏障。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，取決于該藥物在pH 7.4時(shí)的分配系數(shù)和解離度。在血漿pH為7.4時(shí)，弱酸性藥物主要 以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在，一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。除了藥物在血液中的解離度和油/水分配系數(shù)外，藥物與血漿蛋白結(jié) 合程度也能在一定程度上影響血液一腦脊液間的藥物分配，但只有藥物的親脂性才是藥物能否透過血腦屏障的決定因素。
在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對(duì)母體與胎兒間的體內(nèi)物質(zhì)和藥物交換，起著十分重要的作用。胎盤屏障的性質(zhì)與其他生 物膜相似，胎盤作用過程類似于血腦屏障。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制包括被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因?yàn)樘旱哪X組織和其他組織相比尚未成熟，血腦屏障也同樣尚未成熟，因此許 多藥物易于透入胎兒腦內(nèi)。大部分藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過胎盤。非解離型藥物脂溶性越大，越易透過。分子量600以下的藥物，容易透過胎盤，分子量1000以上 的水溶性藥物，已難以透過。脂溶性低、高度離子化的物質(zhì)如季銨鹽類轉(zhuǎn)運(yùn)極少。
2.藥物的代謝
藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程，即是在酶參與之下的生物轉(zhuǎn)化過程。參加藥物代謝的酶通常分為微粒體酶系（主要存在于肝臟）和非微 粒體酶系（存在于肝、血液及其他組織）。藥物的代謝產(chǎn)物通常比原藥物的極性增大、水溶性增強(qiáng)、更適于腎臟排泄和膽汁排泄。多數(shù)藥物代謝后其活性減弱或失去 活性，但也有些藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變成藥理活性物質(zhì)。藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)稱為活化過程，例如可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡等。
藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行。代謝過程通?？煞譃閮蓚€(gè)階段：第一階段是藥物分子被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結(jié)果使藥物結(jié)構(gòu)中引入了羥基、氨 基、亞氨基或羧基等極性基團(tuán)。第二階段往往是結(jié)合反應(yīng)，即上述的極性基團(tuán)與體內(nèi)的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等結(jié)合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯 或乙酰化物等，進(jìn)一步增加了藥物的極性和水溶性，使其容易從腎臟排泄。藥物代謝也可能在其他部位如血漿、體液或腸道等處發(fā)生。
口服制劑在吸收過程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過程中，部分藥物被代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為"首關(guān)效應(yīng)".有首關(guān)效應(yīng)的藥 物生物利用度低。自消化道吸收的藥物由門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。這種在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶 轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分?jǐn)?shù)，肝提取率介于0～1之間。
影響藥物代謝的因素有給藥途徑、給藥劑量和劑型、酶抑或酶促作用、合并用藥，以及生理因素（如性別、年齡、種族、個(gè)體、疾病、飲食等差別）等。
3.藥物的排泄
排泄是指體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過程。腎是藥物排泄的主要器官，其次是膽汁排泄。還可經(jīng)乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄，但排泄量很少。
（1）腎臟排泄。腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要器官。藥物的腎排泄是指腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。
（2）膽汁排泄。除腎臟排泄外，原形藥物及其代謝物也可能由膽汁排泄。向膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物也是一種通過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制也有被動(dòng)擴(kuò)散和主 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等。從膽汁被動(dòng)擴(kuò)散排泄的藥物，它的擴(kuò)散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當(dāng)藥物分子上存在極性強(qiáng)的基團(tuán)時(shí)，膽汁排泄量就較多；分子量在 500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達(dá) 到飽和現(xiàn)象后，血液中藥物的消除時(shí)間隨著投藥量的增加而延長。
腸肝循環(huán)是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)期間重新吸收而返回門靜脈的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長的時(shí)間。這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會(huì)影響到藥效和毒性。
1.生物藥劑學(xué)的概念
生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關(guān)系的一門藥劑學(xué)分支學(xué)科。
研究目的是為了客觀評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量、合理的劑型設(shè)計(jì)與處方設(shè)計(jì)及給藥途徑及方法，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證臨床用經(jīng)的安全性及有效性。
2.生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素
生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素，主要有：
（1）藥物的某些化學(xué)性質(zhì)。如同一藥物的不同酯、鹽、復(fù)鹽、絡(luò)合物或前體藥物等；
（2）藥物的某些物理性狀。如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；
（3）藥物制劑的處方組成。如處方中的其他藥物的性質(zhì)及用量、各種添加劑或輔料的性質(zhì)及用量等；
（4）藥物的劑型及用藥方法。如片劑、膠囊劑、軟膏劑等；
（5）制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。
3.生物藥劑學(xué)中的生物因素。①種族差異。指不同的生物種類，如兔、鼠、貓、犬和人的差異，以及同一生物在不同的地理區(qū)域和生活條件下形成的差 異，如人種的差異；②性別差異。指動(dòng)物的雌雄或人的性別差異；③年齡差異。新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個(gè)體中 的配置與對(duì)藥物的反應(yīng)可能不同；④遺傳差異。人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個(gè)體差異，這些差異往往是由遺傳因素引起的；⑤生理與病理 條件的差異。生理因素如妊娠，各種疾病引起的病理因素能導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程所有差異。
4.生物膜的結(jié)構(gòu)
生物膜是細(xì)胞膜和各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的總稱。生物膜主要由類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量多糖等組成，具有半透膜特性。
藥物通過生物膜的現(xiàn)象稱為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)物的吸收就是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程，即藥物從具有吸收功能的生物膜一側(cè)，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到生物膜的另一側(cè)，進(jìn)入毛細(xì)血管或淋巴管，到達(dá)大循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體其他部位。
在生物膜內(nèi)，蛋白質(zhì)與類脂質(zhì)（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質(zhì)構(gòu)成雙分子層，兩個(gè)脂質(zhì)分子尾尾相連，形成對(duì)稱的膜結(jié)構(gòu)，脂質(zhì)分子的極性部分露于膜 的外面，非極性部分向內(nèi)形成疏水區(qū)。膜中的蛋白質(zhì)有的附著于脂質(zhì)雙分子層表面，有的可嵌入甚至貫穿脂質(zhì)雙分子層，構(gòu)成膜的基本骨架。磷脂中的脂肪酸不飽和 程度高，其熔點(diǎn)低于正常體溫，呈液晶狀態(tài)，故雙分子層中的分子具有流動(dòng)性。膜中蛋白質(zhì)也可發(fā)生側(cè)向擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。膜的這種結(jié)構(gòu)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系密切。
在細(xì)胞膜分子間及膜蛋白分子內(nèi)存在細(xì)微的含水孔道。微孔的直徑因其部位不同而不同，在腸部，空腸是7.5nm，而回腸約4nm.水能自由通過小孔，一價(jià)離子和小分子，也能通過膜孔。
5.藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制
（1）被動(dòng)擴(kuò)散（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）。由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)。
被動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。擴(kuò)散過程不需要載體，也不消耗能 量，故也稱為單純擴(kuò)散。膜對(duì)通過的物質(zhì)無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸 收。
被動(dòng)擴(kuò)散的途徑包括溶解擴(kuò)散和限制擴(kuò)散（微孔途徑）。
（2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。一些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等，通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，這種過程稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。
主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)， 可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競爭現(xiàn)象；⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯酚、氟化物等物質(zhì)可以抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié) 構(gòu)特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行， 維生素B12在回腸末端部吸收。
（3）促進(jìn)擴(kuò)散（中介轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散）。是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。
促進(jìn)擴(kuò)散具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征：有飽和現(xiàn)象，透過速度符合米氏動(dòng)力學(xué)方程，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競爭性抑制。與被動(dòng)擴(kuò)散不同之處在于：促進(jìn)擴(kuò)散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。
（4）胞飲作用。胞飲作用是細(xì)胞攝取藥物的另一種形式，細(xì)胞膜可以主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，稱為胞飲。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素
1.藥物在胃腸道的吸收
吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌內(nèi)注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。［醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］
胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細(xì) 胞，故吸收較好。口服藥物在胃內(nèi)的停留過程中大部分可被崩解，分散或溶解，對(duì)制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。
小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長度6～7m，直徑4cm.小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。
大腸包括盲腸、結(jié)腸和直腸。大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，對(duì)藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類藥物吸 收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
2.影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
（1）胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會(huì)使胃腸道pH發(fā)生變化。
胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道pH變化的影響。
（2）胃排空對(duì)吸收的影響。胃內(nèi)容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。胃排空速率與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。胃內(nèi)容物體積?。ㄈ缈崭?時(shí)）、黏度低，滲透壓低時(shí)，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內(nèi)食物成分的排空時(shí)間順序?yàn)?，碳水化合物＜蛋白質(zhì)＜脂肪。混合食物，全 部排空需4～6小時(shí)；十二指腸潰瘍或胃酸過高時(shí)比正常人快；右側(cè)向下臥睡時(shí)比左側(cè)向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時(shí)，胃排空慢。
胃排空的快慢，對(duì)藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。少數(shù)主動(dòng)吸 收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排 空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運(yùn)到吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不致產(chǎn)生飽和，使吸收量增加。
（3）胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的影響。胃的運(yùn)動(dòng)包括全胃性的緊張性收縮及向前推進(jìn)的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)。胃蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，同時(shí)有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。
小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長，吸收愈好。小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。
（4）循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進(jìn)入體循環(huán)前就受到較大損失。即所謂的藥物"首關(guān)作用".
血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。淋巴液最后也進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首關(guān)作用的影響，因而對(duì)在肝臟中首關(guān)作用強(qiáng)的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有很大的臨床意義。
（5）食物對(duì)吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，也會(huì)使吸收變慢。
3.影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
（1）藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響。胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂質(zhì)雙分子層，對(duì)于以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制吸收的藥物，膜猶如一個(gè)脂質(zhì)屏障。 未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會(huì)受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小 的影響，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關(guān)。同時(shí)，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假 說，被稱為pH分配假說。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集 整理］
除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況 下，小腸中的吸收比pH分配假說預(yù)測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對(duì) 于兩性藥物，則在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收。
（2）藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶 性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內(nèi)的溶出速度 所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對(duì)藥物溶出速度都有所影響。
（3）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對(duì)吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。
利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時(shí)半衰期為5小時(shí)，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。
（4）藥物的具體劑型、給藥途徑對(duì)吸收的影響。劑型與吸收的關(guān)系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過生物膜吸收兩個(gè)過程。前一個(gè)過程以劑型因素為主，后一個(gè)因素以生理因素為主，兩者是緊密相關(guān)的。
一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
片劑是應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型之一。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時(shí)減少了藥物的有效表面積，從而減慢 了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性 等。
片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質(zhì)和片劑輔料對(duì)片劑的崩解、溶出過程的影響。片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對(duì)片劑的溶出都有影響。片劑長期貯存后，物理化學(xué)性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，也影響有效性。
☆ ☆☆考點(diǎn)3：藥物的非胃腸道吸收
1.注射部位吸收
除了血管內(nèi)給藥沒有吸收過程外，其他途徑如皮下注射、肌內(nèi)注射、腹腔注射都有吸收過程。注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用度比較高。
藥物以擴(kuò)散和濾過兩種方式轉(zhuǎn)運(yùn)，通過生物膜速度快。脂溶性藥物擴(kuò)散后通過毛細(xì)血管內(nèi)皮吸收，水溶性藥物主要通過毛細(xì)血管壁上的細(xì)孔進(jìn)入血管。一般 吸收程度與靜注相當(dāng)，但少數(shù)藥物吸收不比口服好。皮下與皮內(nèi)注射時(shí)藥物吸收較肌內(nèi)注射慢，甚至比口服慢。需延長藥物作用時(shí)間時(shí)可采用皮下注射。皮內(nèi)注射吸 收差，只適用于診斷與過敏試驗(yàn)。動(dòng)脈內(nèi)給藥可使藥物靶向特殊組織或器官。腹腔注射后藥物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。鞘內(nèi)注射可克服血腦 屏障，使藥物向腦內(nèi)分布。
血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質(zhì)、制劑處方組成及機(jī)體的生理因素影響，主要影響藥物的被動(dòng)擴(kuò)散和注射部位的血流。注射部位血流狀態(tài)影響藥物 的吸收速度，如血流量三角?。敬笸韧鈧?cè)?。就未蠹?，吸收速度也是三角?。敬笸韧鈧?cè)?。就未蠹?。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱 敷、運(yùn)動(dòng)等可使血流加快，能促進(jìn)藥物的吸收。
藥物的理化性質(zhì)能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過毛細(xì)血管吸收，分子量大的主要通過淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。
藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤海舅鞈乙海居腿芤海綩/W乳劑＞W(wǎng)/O乳劑＞油混懸液。
2.肺部吸收
肺由氣管、支氣管、末端細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡組成。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟首關(guān)效應(yīng)影響。
呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過程。藥物的脂溶性、油水分配系數(shù)和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收，水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對(duì)較慢。
氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2～10μm的粒子到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，2～3μm的粒子可到達(dá)肺部，太小的粒子可隨呼吸排出，不能停留在肺部。
3.鼻黏膜吸收
鼻黏膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。優(yōu)點(diǎn)包括：鼻黏膜內(nèi)的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；可避開肝臟的首關(guān)作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；鼻腔內(nèi)給藥方便易行。
鼻腔的特殊構(gòu)造使較大粒子即使進(jìn)入鼻腔主要區(qū)域，也可能被纖毛系統(tǒng)導(dǎo)向鼻腔后部，進(jìn)而進(jìn)入胃部，不能經(jīng)鼻黏膜吸收。以氣流狀態(tài)或溶液狀態(tài)存在的藥物，能迅速通過黏膜分泌物表面被鼻腔吸收進(jìn)入體循環(huán)。
成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5～6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻黏膜極薄，黏膜內(nèi)毛細(xì)血管 豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，可避免肝臟的首關(guān)作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經(jīng)鼻黏膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當(dāng)。
4.口腔黏膜吸收
口腔內(nèi)不同部位的黏膜結(jié)構(gòu)、厚度和血液供應(yīng)均不同?？谇恢芯捉鲤つぜs占25%，特性黏膜約占15%，內(nèi)襯黏膜約占60%.流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過肝臟的首關(guān)作用。
口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)具有分布區(qū)域差別，給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同。一般認(rèn)為口腔黏膜滲透性能介于皮膚和小腸黏膜之間。藥物滲透性 能順序?yàn)樯嘞吗つぃ绢a黏膜＞牙齦、硬腭黏膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物吸收。
口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首關(guān)作用強(qiáng)或在胃腸道中易降解 的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時(shí)間短是舌下給藥的主要缺點(diǎn)。因而舌下片劑要求藥 物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)。頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。頰黏膜給藥近年來受到重視，主要 原因在于能夠避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)，避免胃腸道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液沖洗作用影響小，能夠在黏膜上保持相當(dāng)長時(shí)間，有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物 吸收，有利于控釋制劑釋放。
藥物通過口腔黏膜吸收大多屬于被動(dòng)擴(kuò)散，親脂性藥物由于分配系數(shù)大，膜滲透系數(shù)較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數(shù)小，很難透過細(xì)胞脂質(zhì) 屏障，只能通過細(xì)胞間親水性孔道，藥物滲透速度較低，吸收較慢。藥物經(jīng)口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶度、解離度和分子量大小密切相關(guān)。大多數(shù)弱酸和 弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配學(xué)說。近年來發(fā)現(xiàn)有些藥物可以通過載體參與的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)如促進(jìn)擴(kuò)散機(jī)制被口腔黏膜吸收。
由于頰黏膜滲透性能相對(duì)較差，制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑?？谇火つの沾龠M(jìn)劑與透皮吸收促進(jìn)劑以及其他一些黏膜吸收促進(jìn)劑相似，最常應(yīng)用的吸收促進(jìn)劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。
5.陰道黏膜吸收
人的陰道為管狀腔道，長度約為10～15cm，陰道上皮由多層處于不同角質(zhì)化程度的上皮細(xì)胞構(gòu)成，該細(xì)胞可以不斷脫落，在月經(jīng)周期不同階段人的陰 道黏膜會(huì)產(chǎn)生細(xì)微的變化，正常人的陰道pH為4～5.陰道血管分布豐富，血流經(jīng)會(huì)陰靜脈叢流向會(huì)陰靜脈，最終進(jìn)入腔靜脈，可繞過肝臟的首關(guān)作用。
藥物通過陰道黏膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主，同時(shí)陰道吸收也可通過含水的微孔通道。與鼻腔、直腸黏膜比較，藥物從陰道吸收速度較慢，時(shí) 滯較長。原因主要是陰道上皮具有多層細(xì)胞，形成了吸收屏障。一般藥物很難從陰道吸收發(fā)揮全身作用。激素類藥物能有效地通過陰道黏膜吸收，經(jīng)陰道給藥能夠避 免口服給藥造成的肝臟首關(guān)作用和胃腸道副作用。如孕酮和雌二醇由于肝臟的首關(guān)作用口服生物利用度很低，前列腺素口服胃腸道刺激性較強(qiáng)，經(jīng)陰道給藥比較有 利。
☆ ☆☆考點(diǎn)4：藥物的分布、代謝和排泄
1.藥物的分布
藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）中的過程。
藥物在體內(nèi)分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關(guān)系，不僅決定著藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間，還關(guān)系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題，故往往根據(jù)血藥濃度來判斷藥效。
（1）影響分布的因素
①體液循環(huán)速度與血管透過性的影響。吸收的藥物通過血液循環(huán)向體內(nèi)各組織分布。藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細(xì)血管壁的通透性。
藥物必須先從毛細(xì)血管中滲出，才能從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移。毛細(xì)血管壁是具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物及分子量在200～800的小分子藥物很容易透過毛細(xì)血管壁。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小。
②血漿蛋白結(jié)合。藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合后，不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，不能經(jīng)肝臟代謝，也不能由腎小球?yàn)V過。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn) 運(yùn)，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，進(jìn)而進(jìn)行代謝和排泄。故藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結(jié)合的程度有關(guān)。
藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆過程，有飽和現(xiàn)象。藥物與蛋白結(jié)合也是藥物貯存的一種形式。藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和時(shí)間，不致因很快消除而作用短暫。
藥物與蛋白結(jié)合的除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與動(dòng)物種差、性別差異、年齡差異以及病理狀態(tài)等因素有關(guān)。
③組織結(jié)合與蓄積。藥物在體內(nèi)的選擇性分布，除決定于生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)特性外，不同組織對(duì)藥物親和力的不同也是重要原因之一。除血漿蛋白外，其他組織 細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖類等高分子物質(zhì)，亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合，這種結(jié)合與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。一般組織結(jié)合也是可 逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。
當(dāng)藥物對(duì)某些組織具有特殊親和性時(shí)，該組織往往起到儲(chǔ)庫的作用。此時(shí)，藥物進(jìn)入組織的速度大于從組織中解脫進(jìn)入血液的速度。如藥物連續(xù)使用，該組織中藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。
（2）淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。血液循環(huán)與淋巴循環(huán)共同構(gòu)成體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故藥物主要通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。但藥物的淋巴 系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在以下情況也是十分重要的：①某些特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)；②傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為靶組織 時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；③淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首關(guān)作用。
（3）血腦屏障與胎盤屏障。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，取決于該藥物在pH 7.4時(shí)的分配系數(shù)和解離度。在血漿pH為7.4時(shí)，弱酸性藥物主要 以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在，一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。除了藥物在血液中的解離度和油/水分配系數(shù)外，藥物與血漿蛋白結(jié) 合程度也能在一定程度上影響血液一腦脊液間的藥物分配，但只有藥物的親脂性才是藥物能否透過血腦屏障的決定因素。
在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對(duì)母體與胎兒間的體內(nèi)物質(zhì)和藥物交換，起著十分重要的作用。胎盤屏障的性質(zhì)與其他生 物膜相似，胎盤作用過程類似于血腦屏障。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制包括被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因?yàn)樘旱哪X組織和其他組織相比尚未成熟，血腦屏障也同樣尚未成熟，因此許 多藥物易于透入胎兒腦內(nèi)。大部分藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過胎盤。非解離型藥物脂溶性越大，越易透過。分子量600以下的藥物，容易透過胎盤，分子量1000以上 的水溶性藥物，已難以透過。脂溶性低、高度離子化的物質(zhì)如季銨鹽類轉(zhuǎn)運(yùn)極少。
2.藥物的代謝
藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程，即是在酶參與之下的生物轉(zhuǎn)化過程。參加藥物代謝的酶通常分為微粒體酶系（主要存在于肝臟）和非微 粒體酶系（存在于肝、血液及其他組織）。藥物的代謝產(chǎn)物通常比原藥物的極性增大、水溶性增強(qiáng)、更適于腎臟排泄和膽汁排泄。多數(shù)藥物代謝后其活性減弱或失去 活性，但也有些藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變成藥理活性物質(zhì)。藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)稱為活化過程，例如可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡等。
藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行。代謝過程通?？煞譃閮蓚€(gè)階段：第一階段是藥物分子被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結(jié)果使藥物結(jié)構(gòu)中引入了羥基、氨 基、亞氨基或羧基等極性基團(tuán)。第二階段往往是結(jié)合反應(yīng)，即上述的極性基團(tuán)與體內(nèi)的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等結(jié)合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯 或乙酰化物等，進(jìn)一步增加了藥物的極性和水溶性，使其容易從腎臟排泄。藥物代謝也可能在其他部位如血漿、體液或腸道等處發(fā)生。
口服制劑在吸收過程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過程中，部分藥物被代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為"首關(guān)效應(yīng)".有首關(guān)效應(yīng)的藥 物生物利用度低。自消化道吸收的藥物由門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。這種在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶 轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分?jǐn)?shù)，肝提取率介于0～1之間。
影響藥物代謝的因素有給藥途徑、給藥劑量和劑型、酶抑或酶促作用、合并用藥，以及生理因素（如性別、年齡、種族、個(gè)體、疾病、飲食等差別）等。
3.藥物的排泄
排泄是指體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過程。腎是藥物排泄的主要器官，其次是膽汁排泄。還可經(jīng)乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄，但排泄量很少。
（1）腎臟排泄。腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要器官。藥物的腎排泄是指腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。
（2）膽汁排泄。除腎臟排泄外，原形藥物及其代謝物也可能由膽汁排泄。向膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物也是一種通過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制也有被動(dòng)擴(kuò)散和主 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等。從膽汁被動(dòng)擴(kuò)散排泄的藥物，它的擴(kuò)散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當(dāng)藥物分子上存在極性強(qiáng)的基團(tuán)時(shí)，膽汁排泄量就較多；分子量在 500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達(dá) 到飽和現(xiàn)象后，血液中藥物的消除時(shí)間隨著投藥量的增加而延長。
腸肝循環(huán)是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)期間重新吸收而返回門靜脈的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長的時(shí)間。這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會(huì)影響到藥效和毒性。