二、排斥反應(yīng)的病變
移植排斥反應(yīng)按形態(tài)變化及發(fā)病機(jī)制的不同有超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)三類。茲以腎移植中各類排斥反應(yīng)的病理變化為例加以說明。類似的變化亦可見于其他組織、器官的移植。
1．超急性排斥反應(yīng)是受體對移植物的一種迅速而劇烈的反應(yīng)，一般于移植后數(shù)分鐘至24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn).本型反應(yīng)的發(fā)生與受體血循環(huán)中已先有供體特異性HLA抗體存在，或受體、供體ABO血型不符有關(guān).這主要是由于循環(huán)抗體與移植物細(xì)胞表面HLA抗原相結(jié)合并激活補(bǔ)本系統(tǒng)，釋放出多種生物活性物質(zhì)，從而引起局部炎癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、血栓形成和組織損傷。本質(zhì)上屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，但廣泛分布的急性小動(dòng)脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死，在形態(tài)上類似于Arthus反應(yīng)。
移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花班狀外觀。體積明顯腫大，質(zhì)地柔軟，無泌尿功能。鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動(dòng)脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。受累的動(dòng)脈壁有纖維素樣壞死和中性粒細(xì)胞浸潤，并有IgG、IgM、補(bǔ)體沉積；管腔中有纖維蛋白和細(xì)胞碎屑阻塞。腎小球腫大，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，間質(zhì)水腫并有中性粒細(xì)胞浸潤，有時(shí)還可有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。
2．急性排斥反應(yīng)較常見，在未經(jīng)治療者此反應(yīng)可發(fā)生在移植后數(shù)天之內(nèi)；而經(jīng)過免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應(yīng)可以細(xì)胞免疫為主，也可以體液免疫為主，有時(shí)兩者可同時(shí)參與作用。
（1）細(xì)胞型排斥反應(yīng)：常發(fā)生在移植后幾個(gè)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下可見腎間質(zhì)明顯水腫伴有大量細(xì)胞浸潤，以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主，并夾雜一些具有嗜酸性胞漿和水泡狀胞核的轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。免疫組化染色證實(shí)有大量CD4＋、CD8＋細(xì)胞存在。腎小球及腎小管周圍毛細(xì)血管中有大量單核細(xì)胞,間質(zhì)中浸潤的淋巴細(xì)胞可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死
（2）血管型排斥反應(yīng)：主要為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（CMC，ADCC和免疫復(fù)合物形成），往往在稍后出現(xiàn)，以突出的血管病變?yōu)樘卣?。表現(xiàn)為腎細(xì)、小動(dòng)脈的壞死性血管炎，可呈彌漫或局灶性分布。免疫熒光證實(shí)有免疫球蛋白、補(bǔ)體及纖維蛋白沉積，腎小球毛細(xì)血管袢亦可受累。纖維蛋白樣壞死的血管壁內(nèi)常有淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，腔內(nèi)可有血小板凝集、血栓形成（圖4－5）。后期的血管內(nèi)膜纖維化，管腔狹窄。間質(zhì)內(nèi)常有不同程度淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。肉眼觀，腎常明顯腫大，呈暗紅色并有出血點(diǎn)，有時(shí)可出現(xiàn)黃褐色的梗死灶，可伴有腎盂及腎盞出血。臨床上，移植腎出現(xiàn)功能減退，大劑量免疫抑制劑療效不佳。
3．慢性排斥反應(yīng)慢性排斥是反復(fù)急性排斥的積累，其突出的病變是血管內(nèi)膜纖維化，常累及小葉間弓形動(dòng)脈。動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化引起管腔嚴(yán)重狹窄（圖4－7），導(dǎo)致腎缺血，表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)管袢萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小球萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有中等量單核、淋巴細(xì)胞浸潤。肉眼觀，腎體積明顯縮小，并有多少不等的瘢痕（“小瘢痕腎”）。包膜明顯增厚并有粘連。患者腎功能呈進(jìn)行性減退，其程度與間質(zhì)纖維化和腎小球、腎小管萎縮的程度成正比。
小葉間動(dòng)脈管壁纖維化，管腔閉塞，內(nèi)膜有中等量單核細(xì)胞浸潤，管周組織內(nèi)也有類似的細(xì)胞浸潤
4．移植物抗宿主反應(yīng) 移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction,GVH）是免疫缺陷患者接受骨髓移植可發(fā)生的一種反應(yīng)，。在此過程中，移植骨髓的部分干細(xì)胞分化成T細(xì)胞或B細(xì)胞，當(dāng)其與宿主組織HLA相接觸時(shí)可誘發(fā)：①CTL和淋巴因子形成，導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)；②抗宿主HLA抗體形成，導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)，是GVH發(fā)生的主要機(jī)制。臨床上，患者表現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕、剝脫性皮炎、腸吸收不良、肺炎及肝脾腫大等，其中些是由于感染所致。GVH的程度與供體和受體的HLA差別程度有關(guān)。本型反應(yīng)多見于用骨髓移植治療再生障礙性貧血、造血系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是經(jīng)細(xì)胞毒性藥物或放射治療后正常造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞均被消滅的病例。
移植排斥反應(yīng)按形態(tài)變化及發(fā)病機(jī)制的不同有超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)三類。茲以腎移植中各類排斥反應(yīng)的病理變化為例加以說明。類似的變化亦可見于其他組織、器官的移植。
1．超急性排斥反應(yīng)是受體對移植物的一種迅速而劇烈的反應(yīng)，一般于移植后數(shù)分鐘至24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn).本型反應(yīng)的發(fā)生與受體血循環(huán)中已先有供體特異性HLA抗體存在，或受體、供體ABO血型不符有關(guān).這主要是由于循環(huán)抗體與移植物細(xì)胞表面HLA抗原相結(jié)合并激活補(bǔ)本系統(tǒng)，釋放出多種生物活性物質(zhì)，從而引起局部炎癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、血栓形成和組織損傷。本質(zhì)上屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，但廣泛分布的急性小動(dòng)脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死，在形態(tài)上類似于Arthus反應(yīng)。
移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花班狀外觀。體積明顯腫大，質(zhì)地柔軟，無泌尿功能。鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動(dòng)脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。受累的動(dòng)脈壁有纖維素樣壞死和中性粒細(xì)胞浸潤，并有IgG、IgM、補(bǔ)體沉積；管腔中有纖維蛋白和細(xì)胞碎屑阻塞。腎小球腫大，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，間質(zhì)水腫并有中性粒細(xì)胞浸潤，有時(shí)還可有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。
2．急性排斥反應(yīng)較常見，在未經(jīng)治療者此反應(yīng)可發(fā)生在移植后數(shù)天之內(nèi)；而經(jīng)過免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應(yīng)可以細(xì)胞免疫為主，也可以體液免疫為主，有時(shí)兩者可同時(shí)參與作用。
（1）細(xì)胞型排斥反應(yīng)：常發(fā)生在移植后幾個(gè)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下可見腎間質(zhì)明顯水腫伴有大量細(xì)胞浸潤，以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主，并夾雜一些具有嗜酸性胞漿和水泡狀胞核的轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。免疫組化染色證實(shí)有大量CD4＋、CD8＋細(xì)胞存在。腎小球及腎小管周圍毛細(xì)血管中有大量單核細(xì)胞,間質(zhì)中浸潤的淋巴細(xì)胞可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死
（2）血管型排斥反應(yīng)：主要為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（CMC，ADCC和免疫復(fù)合物形成），往往在稍后出現(xiàn)，以突出的血管病變?yōu)樘卣?。表現(xiàn)為腎細(xì)、小動(dòng)脈的壞死性血管炎，可呈彌漫或局灶性分布。免疫熒光證實(shí)有免疫球蛋白、補(bǔ)體及纖維蛋白沉積，腎小球毛細(xì)血管袢亦可受累。纖維蛋白樣壞死的血管壁內(nèi)常有淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，腔內(nèi)可有血小板凝集、血栓形成（圖4－5）。后期的血管內(nèi)膜纖維化，管腔狹窄。間質(zhì)內(nèi)常有不同程度淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。肉眼觀，腎常明顯腫大，呈暗紅色并有出血點(diǎn)，有時(shí)可出現(xiàn)黃褐色的梗死灶，可伴有腎盂及腎盞出血。臨床上，移植腎出現(xiàn)功能減退，大劑量免疫抑制劑療效不佳。
3．慢性排斥反應(yīng)慢性排斥是反復(fù)急性排斥的積累，其突出的病變是血管內(nèi)膜纖維化，常累及小葉間弓形動(dòng)脈。動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化引起管腔嚴(yán)重狹窄（圖4－7），導(dǎo)致腎缺血，表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)管袢萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小球萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有中等量單核、淋巴細(xì)胞浸潤。肉眼觀，腎體積明顯縮小，并有多少不等的瘢痕（“小瘢痕腎”）。包膜明顯增厚并有粘連。患者腎功能呈進(jìn)行性減退，其程度與間質(zhì)纖維化和腎小球、腎小管萎縮的程度成正比。
小葉間動(dòng)脈管壁纖維化，管腔閉塞，內(nèi)膜有中等量單核細(xì)胞浸潤，管周組織內(nèi)也有類似的細(xì)胞浸潤
4．移植物抗宿主反應(yīng) 移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction,GVH）是免疫缺陷患者接受骨髓移植可發(fā)生的一種反應(yīng)，。在此過程中，移植骨髓的部分干細(xì)胞分化成T細(xì)胞或B細(xì)胞，當(dāng)其與宿主組織HLA相接觸時(shí)可誘發(fā)：①CTL和淋巴因子形成，導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)；②抗宿主HLA抗體形成，導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)，是GVH發(fā)生的主要機(jī)制。臨床上，患者表現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕、剝脫性皮炎、腸吸收不良、肺炎及肝脾腫大等，其中些是由于感染所致。GVH的程度與供體和受體的HLA差別程度有關(guān)。本型反應(yīng)多見于用骨髓移植治療再生障礙性貧血、造血系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是經(jīng)細(xì)胞毒性藥物或放射治療后正常造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞均被消滅的病例。