2006年護(hù)士指導(dǎo)免疫病理之組織損傷的免疫機(jī)制二

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2.繼發(fā)性介質(zhì)由激活的肥大細(xì)胞所產(chǎn)生,主要通過磷脂酶A2的激活,作用於膜磷脂而產(chǎn)生花生四烯酸,進(jìn)而通過5-脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑分別產(chǎn)生白細(xì)胞三烯(leucotrienes,LT)和前列腺素(prostaglandins,PG):①白細(xì)胞三烯是烈的血管活性和致痙物質(zhì),其效應(yīng)較組胺高數(shù)千倍,而LTB4對中性、嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化性;②前列腺素D2(PGD2)多產(chǎn)生于人肺肥大細(xì)胞,可引起強(qiáng)烈的支氣管痙攣和粘液分泌增多;③血小板激活因子(platelet activating factor, PAF)可引起血小板聚集和組胺釋放,該因子的產(chǎn)生也是磷脂A2激活所致,但并非花生四烯酸的代謝產(chǎn)物。此外肥大細(xì)胞尚可分泌多種細(xì)胞因子,其中如TNF-α對促進(jìn)炎細(xì)胞浸潤亦起重要作用。
    Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)過程無補(bǔ)體參與,在一般情況下不破壞細(xì)胞,其致病作用主要是通過上述各生物活性物質(zhì)引起。本型反應(yīng)有局部性和全身性兩類;:局部性反應(yīng)常表現(xiàn)為局部組織水腫、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、粘液分泌增加或支氣管平滑肌痙攣等變化,如皮膚蕁麻疹(食物過敏),過敏性鼻炎(枯草熱)及哮喘等。而全身性過敏反應(yīng)如抗血清、藥物(如青霉素)的過敏性休克,可造成迅速死亡。死亡病例尸檢時,可見喉頭水腫,兩肺出血水腫,有時伴急性肺氣腫及右心擴(kuò)張,血不凝固,其余內(nèi)臟除淤血外,通常無特征性形態(tài)變化。
    二、Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)
    Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)又名細(xì)胞毒性抗體反應(yīng),是由抗體與靶細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合而介導(dǎo)。抗原可以是細(xì)胞膜自身成分,也可以是吸附在細(xì)胞表面的外源性抗原或半抗原,可通過不同的機(jī)制而引起細(xì)胞損害。
    1.補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)(complement mediated cytotoxicity,CMC) 特異性抗體(IgM或IgG)與細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合,固定并激活補(bǔ)體,直接引起細(xì)胞膜的損害與溶解,或通過抗體的Fc片段及C3b對巨噬細(xì)胞相應(yīng)受體的親和結(jié)合,由巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)。此反應(yīng)常累及血細(xì)胞(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板)和細(xì)胞外組織如腎小球基底膜,引起細(xì)胞和組織損害。
    臨床上此類Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)常見于下列情況:①血型不符的輸血反應(yīng),這是由于供者紅細(xì)胞抗原與受者血清中的相應(yīng)抗體相結(jié)合而導(dǎo)致紅細(xì)胞的溶解;②新生兒溶血性貧血(胎兒有核紅細(xì)胞增多癥)是由于母體(Rh陰性)和胎兒(Rh陽性)抗原性差異所致,母體產(chǎn)生的抗Rh抗體(IgG)通過胎盤引起胎兒紅細(xì)胞破壞,導(dǎo)致溶血;③自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜等疾病,它們是由于不明原因引起自身血細(xì)胞抗體形成而導(dǎo)致相應(yīng)血細(xì)胞的破壞;④某些藥物反應(yīng),藥物作為半抗原與血細(xì)胞膜結(jié)合形成抗原,激發(fā)抗體形成,后者針對血細(xì)胞-藥物復(fù)合物(抗原)而引起血細(xì)胞的破壞。
    2.依賴抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)(antibody dependent cellular cytotoxity,ADCC) 在本反應(yīng)中,靶細(xì)胞為低濃度的IgG抗體所包繞,IgG的Fc片段可與一些具有Fc受體的細(xì)胞(K細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞)相接觸而引起靶細(xì)胞的溶解(圖4-2),后者需要消耗能量但不涉及吞噬反應(yīng)或補(bǔ)體的固定。ADCC反應(yīng)主要與寄生蟲或腫瘤細(xì)胞的消滅以及移植排斥有關(guān)。
    圖4-2 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用(ADCC)示意圖
    3.抗體介導(dǎo)的細(xì)胞功能異?;颊唧w內(nèi)存在抗某種受體的自身抗體,抗體與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合從而導(dǎo)致靶細(xì)胞的功能異常。由于不結(jié)合補(bǔ)體,因而不破壞靶細(xì)胞亦無炎癥反應(yīng)。例如重癥肌無力(myasthenia gravis),是由于患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體,此抗體可與骨骼肌運(yùn)動終板突觸后膜的乙酰膽堿受體結(jié)合,削弱神經(jīng)肌沖動的傳導(dǎo)而導(dǎo)致肌肉無力。
    三、Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)
    Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)又名免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)(immune complex mediated hypersensitivity)。免疫復(fù)合物是抗原和抗體相結(jié)合的產(chǎn)物,在生理情況下它能及時被吞噬系統(tǒng)所清除。如免疫復(fù)合物是沉積于血管壁進(jìn)而引起血管炎癥,則導(dǎo)致疾病。引起人體免疫復(fù)合物疾病的抗原種類繁多,有微生物(細(xì)菌、病毒等)、寄生蟲、異體蛋白(食物、血清等)、藥物(青霉素、普魯卡因酰胺等)、自身抗原(變性IgG、核酸等)、腫瘤抗原(腫瘤相關(guān)抗原、癌胚抗原等)及其他原因不明性抗原。至于抗體則限于能被補(bǔ)體固定的IgG和IgM,而非IgA、IgD或IgE.
    免疫復(fù)合物沉積引起組織損傷的主要環(huán)節(jié)是固定并激活補(bǔ)體,產(chǎn)生生物活性介質(zhì),而導(dǎo)致組織損傷及炎癥反應(yīng),包括:
    1.補(bǔ)體激活 補(bǔ)體激活所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)有:①通過釋放C3b促進(jìn)吞噬作用;②提供趨化因子(C5b、C567),誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞游走;③釋放過敏毒素(C3a,C5a),增加血管通透性和引起平滑肌收縮;④攻擊細(xì)胞膜造成細(xì)胞膜損傷甚至溶解(C5b~9復(fù)合體)。
    2.血小板聚集和Ⅻ因子激活免疫復(fù)合物可引起血小板聚集和Ⅻ因子(Hageman factor)激活,兩者均可促進(jìn)炎癥過程和微血栓形成,從而導(dǎo)致缺血和壞死。
    3.炎癥介質(zhì)釋放白細(xì)胞吞噬抗原抗體復(fù)合物后可釋放多種炎癥介質(zhì),包括前列腺素、擴(kuò)張血管的肽類物質(zhì)、陽性趨化物質(zhì)以及多種溶解體酶,其中的蛋白酶能消化基底膜、膠原、彈力纖及軟骨。此外,激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基也可引起組織損害。
    Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)因復(fù)合物沉積部位的不同,導(dǎo)致的免疫復(fù)合物病有局限性與全身性兩類。
    局限性免疫復(fù)合物沉積引起的變態(tài)反應(yīng)又稱Arthus 反應(yīng),是急性免疫復(fù)合物性血管炎所致的局部組織壞死,常發(fā)生在皮膚。實(shí)驗(yàn)性Arthus反應(yīng)可采用具有循環(huán)抗體的免疫動物以相應(yīng)的抗原作皮下注射來引起,當(dāng)注射在皮下的抗原彌散到局部血管時,即可與血液中的抗體相結(jié)合而形成免疫復(fù)合物沉積于血管壁,激發(fā)炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為局部水腫、出血和壞死,血管壁纖維素樣壞死明顯,常伴有血栓形成,局部的缺血更加重了組織的損害。
    全身性免疫復(fù)合物病又稱血清?。╯erum sickness),乃因抗原抗體在循環(huán)中形成可溶性復(fù)合物在組織中沉積而致病。其中,一次大量免疫復(fù)合物形成并在多器官沉積,引起急性血清病;而反復(fù)持續(xù)沉積則引起慢性血清病。血清病常累及的部位是腎、心血管、關(guān)節(jié)滑膜、皮膚等血管豐富的組織。
    急性血清病的臨床表現(xiàn)根據(jù)免疫復(fù)合物的量和形成的速度而異。當(dāng)大量異體蛋白注入含有大量相應(yīng)抗體的血液時,迅速形成高濃度的免疫復(fù)合物,可導(dǎo)致虛脫。這是由于補(bǔ)體被激活,中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶,血小板激肽的釋放,以及凝血與纖溶系統(tǒng)被激活所致。臨床表現(xiàn)與過敏性休克相似。經(jīng)典的血清病是在首次注射異體蛋白7~10天(產(chǎn)生抗體)后出現(xiàn),臨床上表現(xiàn)為短暫的發(fā)熱、皮膚蕁麻疹、周圍關(guān)節(jié)腫脹、淋巴結(jié)腫大和蛋白尿等,血清補(bǔ)體含量明顯降低。免疫復(fù)合物沉積所致的血管病表現(xiàn)為管壁纖維素樣壞死伴大量中性粒細(xì)胞浸潤,免疫熒光或免疫電鏡檢查可證實(shí)管壁有抗體和補(bǔ)體存在。
    慢性血清病是在持久抗原血癥,免疫復(fù)合物形成和沉積所致。慢性免疫復(fù)合物病最常累及腎,引起膜性腎小球腎炎。