藥物透皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過(guò)皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的新制劑。自從1981年第一透皮吸收制劑Transderm Scop上市以來(lái)，已有多種藥物透皮給藥制劑上市。根據(jù)一系列有關(guān)報(bào)道，透皮給藥制劑的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)率要快于其他劑型的藥物產(chǎn)品，預(yù)計(jì)世界市場(chǎng)上TTS藥物的銷(xiāo)售額將由1993年的16億美元增長(zhǎng)到2003年的9l億美元[1]。
近二十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)TTS進(jìn)行了大量研究，幾乎涉及到有關(guān)TTS的各個(gè)領(lǐng)域。
一、促透技術(shù)的研究進(jìn)展 來(lái)源：考試大
皮膚是人體的天然屏障，阻礙藥物進(jìn)入體內(nèi)，數(shù)藥物，即使是劑量低、療效高的一些藥物，透皮速率也難以滿(mǎn)足治療需要，成為研究開(kāi)發(fā)TTS的障礙，如何保證足夠量的藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到治療劑量，是TTS研究的重點(diǎn)，高新技術(shù)及方法的應(yīng)用是解決問(wèn)題的重要途徑。
影響藥物透皮吸收的因素很多，主要有：藥物的性質(zhì)、制劑處方的組成、皮膚的條件。
藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的透皮吸收的快慢。許景峰[2]等人測(cè)定了31種理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和藥理作用有很大差別的藥物的透皮吸收速率，透過(guò)體外透皮實(shí)驗(yàn)得出了一系列結(jié)論，用來(lái)預(yù)測(cè)藥物透皮吸收的難易。藥物的分子量與藥物的透皮速率之間呈一“Z”形圖，可三段：分子量100－250，255－300，300－400，在每一段內(nèi)總趨勢(shì)是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再繼續(xù)增大，則透皮速率顯著下降。對(duì)固體藥物而言，藥物的熔點(diǎn)與藥物的透皮速率呈負(fù)相關(guān)。藥物的油／水分配系數(shù)是影響藥物透皮吸收的重要因素。皮膚的角質(zhì)層是脂溶性組織，而活性表皮是水溶性組織。脂溶性大的藥物易通過(guò)前者，而難進(jìn)入后者；水溶性大的藥物恰恰相反，因此藥物的油／水分配系數(shù)要適中，才有利于藥物的透皮吸收。有人認(rèn)為油／水分配系數(shù)接近于1，有人認(rèn)為正辛醇／水分配系數(shù)約為1000時(shí)有透皮吸收速率，要具體藥物具體分析。
針對(duì)藥物的理化性質(zhì)而采取的促透技術(shù)，主要是制備前體藥物來(lái)改變藥物的性質(zhì)，以達(dá)到有利于透皮的目的。
制劑處方的組成是可以采取促透技術(shù)最多的環(huán)節(jié)。通過(guò)在處方中加入促透劑、表面活性劑、賦形劑等以及調(diào)節(jié)基質(zhì)的pH等，這些措施或者改變皮膚的性質(zhì)，引起皮膚角質(zhì)層發(fā)生可逆的改變：或者促進(jìn)藥物的釋放、改變藥物的存在狀態(tài)等，目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率。
皮膚的條件也是影響藥物透皮吸收的因素。如果皮膚因創(chuàng)傷或病變導(dǎo)致角質(zhì)層屏障破壞，則全部藥物均可自由進(jìn)入真皮，吸收速度和程度將大大增加，往往引起中毒，這種吸收已不是透皮吸收的問(wèn)題了。超聲促透技術(shù)和激光促透技術(shù)就是針對(duì)皮膚條件的兩種比較新的促透技術(shù)。
目前用的促透技術(shù)可分為化學(xué)法和物理法。
化學(xué)促透技術(shù)是指通過(guò)促透劑來(lái)增加藥物吸收，是目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要手段。其促透機(jī)理為：溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性，增加類(lèi)脂質(zhì)骨架的無(wú)序性，從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物透皮吸收增加。
目前的促透劑主要有以下幾類(lèi)：
1、月桂氮卓酮及其類(lèi)似物。月桂氮卓酮（Azone）是1976年由Nelson研究開(kāi)發(fā)公司開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，應(yīng)用最廣泛，可以說(shuō)是促透劑的一個(gè)典型代表[3]。Azone對(duì)不同性質(zhì)的藥物促透效果差別很大。Azone對(duì)親水性藥物的促透作用大于對(duì)親脂性藥物的促透作用。Azone產(chǎn)生促透作用的濃度在2%－6%之間，也有文獻(xiàn)報(bào)道在2%－3%之間，因藥而異。Azone的促透作用起效慢，一般2－10小時(shí)，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有的一次使用可維持5天之久。Azone對(duì)甾體類(lèi)[4,5]、抗生素類(lèi)[6,7,8,9,10]、抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥[11,12,13,14,15]、驅(qū)蟲(chóng)藥、降壓藥、抗血栓藥、治療冠心病心絞痛藥、抗真菌藥、抗結(jié)核藥、解毒藥、非甾體類(lèi)??透作用。Azone已應(yīng)用到十幾大類(lèi)不同性質(zhì)、不同療效的藥品的透皮吸收制劑中，顯示了極強(qiáng)的適應(yīng)性[16]。
2、有機(jī)酸及其酯類(lèi)化合物[17]。Aunust BJ中在人體皮膚上研究了不同脂肪酸對(duì)納洛酮的促透作用差異，發(fā)現(xiàn)所有不飽和脂肪酸都比相應(yīng)的飽和脂肪酸促透作用強(qiáng)，C16－C18不飽和脂肪酸的順式和反式促透作用無(wú)明顯差異。Schmook等研究了不同脂肪酸對(duì)環(huán)孢霉素A的透皮吸收速率的影響，發(fā)現(xiàn)其透皮吸收速率隨脂肪酸雙鍵數(shù)目的增加而減小，隨著脂肪酸鏈的延長(zhǎng)而增加。油酸是脂肪酸中應(yīng)用最廣泛的促透劑。
另外，一些酯類(lèi)經(jīng)研究也有很強(qiáng)的促透作用。N,N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）中對(duì)消炎痛的促透作用與Azone相似，但用量少、起效更快。DDAA的衍生物N,N-二甲氨基異丙酸十二烷酯（DDAIP）對(duì)消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸單甘油酯、辛基-6-氨基己酸、N-乙酰脯氨酸戊醇酯、一些膽堿酯類(lèi)、一些內(nèi)酰胺酯類(lèi)都有較強(qiáng)的促透作用。
3、吡咯烷酮類(lèi)衍生物[17]。該類(lèi)具有較廣泛的促透作用，對(duì)極性、半極性和非極性藥物均有一定的促透作用。常用的有：1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮中、1-月桂酰-2-吡咯烷酮中、N-甲基-2-吡咯烷酮中等。該類(lèi)促透劑與Azone類(lèi)似，具有用量低、毒性小、促進(jìn)作用強(qiáng)等特點(diǎn)。
4、溶劑類(lèi)[17]。主要有二甲基亞砜、丙二醇、乙醇等，常與其他類(lèi)促透劑聯(lián)合應(yīng)用，起到協(xié)同作用。常用的組合有丙二醇／Azone、丙二醇／油酸。陳國(guó)神等研究表明，丙二醇／Azone聯(lián)合應(yīng)用可使雌二醇透皮吸收速率提高29.3倍，而單獨(dú)應(yīng)用時(shí)分別提高1.8倍、2.5倍；丙二醇／油酸聯(lián)合應(yīng)用也起到協(xié)同作用。Fukui等的研究表明，可促進(jìn)酮基布洛酚的透皮吸收速率，并能縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間。二甲基亞砜雖然促透作用強(qiáng)，但因其可引起紅腫、有惡臭，目前美國(guó)已禁用。
5、其他[17]。磷脂可以增加皮膚的通透性，有利于藥物透皮吸收。Kato研究表明，卵磷脂可使鹽酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
6、天然產(chǎn)物中的促透劑[17]。從中藥中尋找新的透皮吸收促進(jìn)劑正越來(lái)越引起研究者的重視。該類(lèi)促透劑具有起效快、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，而且有的本身就具有較強(qiáng)的藥理活性。研究較多的有桉油、薄荷醇、冰片、松節(jié)油等。平其能等以Azone為參照，研究了桉葉油、薄荷油和松節(jié)油3種精油對(duì)5-氟尿嘧啶的透皮吸收促進(jìn)作用，這三種精油的促透作用與Azone相近。薄荷醇的促透作用也比較廣泛，對(duì)水楊酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、雙氯滅痛中、曲安縮松中等都有顯著的促透作用。冰片對(duì)雙氯滅痛也有促透作用[18]。另外一些生物堿、內(nèi)酯類(lèi)、萜類(lèi)天然產(chǎn)物以及一些中藥材中的總提取物都有明顯的促透作用。從中藥黃連中提取的3種生物堿（小檗堿、黃連堿、巴馬亭）以及黃連的甲醇提取物都能有效的促進(jìn)5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些內(nèi)酯類(lèi)成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能顯著地促進(jìn)苯甲酸的透皮吸收。a-甜沒(méi)藥萜醇是一單環(huán)倍半萜，與丙二醇合用能顯著增強(qiáng)5-氟尿嘧啶和丙酮縮去炎松的透皮吸收。倍半萜類(lèi)的低毒性、低刺激性，使其有望成為臨床可接受的促透劑。
物理促透技術(shù)。主要是通過(guò)電磁場(chǎng)、超聲波、激光等物理手段來(lái)促進(jìn)藥物的透皮吸收，物理促透技術(shù)最適宜于蛋白質(zhì)、肽類(lèi)和某些大分子藥物的透皮吸收。由于需要特殊設(shè)備，限制了這類(lèi)方法的應(yīng)用。主要有以下幾種：
1、離子電滲促透方法[19,20,21,22,23]該方法是促進(jìn)大分子藥物透皮最常用的方法，是使用生理學(xué)上可接受的電流驅(qū)動(dòng)藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體。該方法可以克服蛋白質(zhì)、肽類(lèi)藥物透皮吸收的局限性，特別適合這類(lèi)藥物。研究表明該方法可使胰島素的透皮速率提高20倍。
2、超聲波促透方法[24]該方法是使用一定頻率的超聲波來(lái)改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物透皮吸收。大多數(shù)研究人員使用1-5MHz的高頻波促進(jìn)抗生素、蛋白質(zhì)類(lèi)、甾體類(lèi)藥物的透皮吸收。
3、電致孔促透方法[25,26,27,28]該方法是采用瞬時(shí)電脈沖引起脂質(zhì)雙分子層水性孔道的暫時(shí)性生成技術(shù)，這種孔道的形成是可逆的。Bommannan等用電壓1000V，持續(xù)時(shí)間5ms的電脈沖在藥物離子導(dǎo)入前單次使用，可使醋酸促黃體生成素釋放激素（LHRH）的透皮速率5倍于單純的離子導(dǎo)入，比被動(dòng)擴(kuò)散高30倍。
4、激光促透方法[29]。研究表明，將皮膚反復(fù)露于激光中100次以上，皮膚的透過(guò)性將增加100倍以上。激光促進(jìn)藥物透皮吸收是很有潛力的促透方法。
5、另外加熱也能促進(jìn)藥物的透皮吸收。
無(wú)論是化學(xué)方法，還是物理方法，其目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率，因此許多學(xué)者將化學(xué)方法與物理方法結(jié)合或者兩種物理方法結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短。
另外，將理化性質(zhì)不利于透皮吸收的藥物制備成理化性質(zhì)有利與透皮吸收的前體藥物，也是改善藥物透皮吸收特性的一條有效途徑。Ahmed等研究了普萘洛爾制成前體藥物的透皮吸收，發(fā)現(xiàn)它的兩種前體藥物的透皮吸收速率是普萘洛爾的近30倍。Weber研究了萘普生的幾種酯類(lèi)前體藥物，其透皮速率也有顯著增加。
二、中藥透皮吸收研究進(jìn)展 考試大論壇
中藥透皮制劑研究主要在兩個(gè)領(lǐng)域：一是在中藥中尋找新型促透劑，這類(lèi)促透劑來(lái)于自然，毒副作用小，而且有的還有一定的藥理活性，治病和促透兩種作用合二為一，符合目前回歸自然的趨勢(shì)，而且中藥寶庫(kù)中資源豐富，大有潛力可挖。二是用現(xiàn)代比較成熟的西藥透皮制劑的理論來(lái)研究開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)中藥的透皮制劑，并結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論來(lái)選擇用藥部位，中西醫(yī)結(jié)合，以適應(yīng)中藥現(xiàn)代化的要求。中醫(yī)認(rèn)為，藥物透皮吸收的機(jī)理是經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)和皮膚透入[30]。中藥透皮吸收制劑的研制對(duì)中藥的內(nèi)病外治發(fā)展具有很大的促進(jìn)作用。
對(duì)中藥外用制劑的第二次再開(kāi)發(fā)。在中藥外用制劑的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代西藥TTS的成熟技術(shù)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，以利于中藥外用制劑的現(xiàn)代化。從中藥或中藥復(fù)方中提取有效單體成分，制成TTS制劑，也是一條重要途徑。
趙洪武[31]等對(duì)如意金黃散黑膏藥進(jìn)行了系列研究，制成了給藥精密的現(xiàn)代TTS制劑，是傳統(tǒng)與現(xiàn)代結(jié)合的范例。用高分子材料制成基質(zhì)代替?zhèn)鹘y(tǒng)黑膏藥的基質(zhì)，使黑膏藥向現(xiàn)代化制劑邁出了重要一步。
貝自強(qiáng)等將丹參、紅花、川芎等多味中藥制成TTS，外敷一定的穴位，治療心絞痛療效顯著。冠心止痛膏、定喘膏等都是復(fù)方中藥TTS制劑，結(jié)合穴位用藥療效都非常好。雷公藤巴布劑是以雷公藤提取物的主要成分，用水溶性高分子材料做基質(zhì)制成的TTS制劑，效果優(yōu)于傳統(tǒng)雷公藤橡皮膏。川芎貼膏[32]、三七巴布劑等都是中藥有效部位的TTS制劑。中藥精制成有效部位后制成TTS制劑，更能精確控制給藥劑量，有利于質(zhì)量控制，是中藥走向世界的發(fā)展趨勢(shì)。
中藥TTS制劑結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論，繼承和發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥學(xué)的傳統(tǒng)。研究表明[33,34]，經(jīng)絡(luò)穴位對(duì)藥物的理化刺激更有敏感性，對(duì)藥物的作用具有放大作用，對(duì)藥物具有貯藏作用，可產(chǎn)生整體作用?？梢?jiàn)研究中藥透皮吸收治療疾病的機(jī)理是十分必要的。完善中藥透皮吸收理論，結(jié)合經(jīng)絡(luò)理論，可能會(huì)給中藥TTS制劑帶來(lái)一個(gè)飛躍。
無(wú)論是中藥還是西藥，TTS研究都是一個(gè)系統(tǒng)工程，隨著TTS的理論、輔料基質(zhì)、質(zhì)量控制、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究等的深入，TTS制劑必將有更高的發(fā)展前景。
近二十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)TTS進(jìn)行了大量研究，幾乎涉及到有關(guān)TTS的各個(gè)領(lǐng)域。
一、促透技術(shù)的研究進(jìn)展 來(lái)源：考試大
皮膚是人體的天然屏障，阻礙藥物進(jìn)入體內(nèi)，數(shù)藥物，即使是劑量低、療效高的一些藥物，透皮速率也難以滿(mǎn)足治療需要，成為研究開(kāi)發(fā)TTS的障礙，如何保證足夠量的藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到治療劑量，是TTS研究的重點(diǎn)，高新技術(shù)及方法的應(yīng)用是解決問(wèn)題的重要途徑。
影響藥物透皮吸收的因素很多，主要有：藥物的性質(zhì)、制劑處方的組成、皮膚的條件。
藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的透皮吸收的快慢。許景峰[2]等人測(cè)定了31種理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和藥理作用有很大差別的藥物的透皮吸收速率，透過(guò)體外透皮實(shí)驗(yàn)得出了一系列結(jié)論，用來(lái)預(yù)測(cè)藥物透皮吸收的難易。藥物的分子量與藥物的透皮速率之間呈一“Z”形圖，可三段：分子量100－250，255－300，300－400，在每一段內(nèi)總趨勢(shì)是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再繼續(xù)增大，則透皮速率顯著下降。對(duì)固體藥物而言，藥物的熔點(diǎn)與藥物的透皮速率呈負(fù)相關(guān)。藥物的油／水分配系數(shù)是影響藥物透皮吸收的重要因素。皮膚的角質(zhì)層是脂溶性組織，而活性表皮是水溶性組織。脂溶性大的藥物易通過(guò)前者，而難進(jìn)入后者；水溶性大的藥物恰恰相反，因此藥物的油／水分配系數(shù)要適中，才有利于藥物的透皮吸收。有人認(rèn)為油／水分配系數(shù)接近于1，有人認(rèn)為正辛醇／水分配系數(shù)約為1000時(shí)有透皮吸收速率，要具體藥物具體分析。
針對(duì)藥物的理化性質(zhì)而采取的促透技術(shù)，主要是制備前體藥物來(lái)改變藥物的性質(zhì)，以達(dá)到有利于透皮的目的。
制劑處方的組成是可以采取促透技術(shù)最多的環(huán)節(jié)。通過(guò)在處方中加入促透劑、表面活性劑、賦形劑等以及調(diào)節(jié)基質(zhì)的pH等，這些措施或者改變皮膚的性質(zhì)，引起皮膚角質(zhì)層發(fā)生可逆的改變：或者促進(jìn)藥物的釋放、改變藥物的存在狀態(tài)等，目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率。
皮膚的條件也是影響藥物透皮吸收的因素。如果皮膚因創(chuàng)傷或病變導(dǎo)致角質(zhì)層屏障破壞，則全部藥物均可自由進(jìn)入真皮，吸收速度和程度將大大增加，往往引起中毒，這種吸收已不是透皮吸收的問(wèn)題了。超聲促透技術(shù)和激光促透技術(shù)就是針對(duì)皮膚條件的兩種比較新的促透技術(shù)。
目前用的促透技術(shù)可分為化學(xué)法和物理法。
化學(xué)促透技術(shù)是指通過(guò)促透劑來(lái)增加藥物吸收，是目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要手段。其促透機(jī)理為：溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性，增加類(lèi)脂質(zhì)骨架的無(wú)序性，從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物透皮吸收增加。
目前的促透劑主要有以下幾類(lèi)：
1、月桂氮卓酮及其類(lèi)似物。月桂氮卓酮（Azone）是1976年由Nelson研究開(kāi)發(fā)公司開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，應(yīng)用最廣泛，可以說(shuō)是促透劑的一個(gè)典型代表[3]。Azone對(duì)不同性質(zhì)的藥物促透效果差別很大。Azone對(duì)親水性藥物的促透作用大于對(duì)親脂性藥物的促透作用。Azone產(chǎn)生促透作用的濃度在2%－6%之間，也有文獻(xiàn)報(bào)道在2%－3%之間，因藥而異。Azone的促透作用起效慢，一般2－10小時(shí)，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有的一次使用可維持5天之久。Azone對(duì)甾體類(lèi)[4,5]、抗生素類(lèi)[6,7,8,9,10]、抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥[11,12,13,14,15]、驅(qū)蟲(chóng)藥、降壓藥、抗血栓藥、治療冠心病心絞痛藥、抗真菌藥、抗結(jié)核藥、解毒藥、非甾體類(lèi)??透作用。Azone已應(yīng)用到十幾大類(lèi)不同性質(zhì)、不同療效的藥品的透皮吸收制劑中，顯示了極強(qiáng)的適應(yīng)性[16]。
2、有機(jī)酸及其酯類(lèi)化合物[17]。Aunust BJ中在人體皮膚上研究了不同脂肪酸對(duì)納洛酮的促透作用差異，發(fā)現(xiàn)所有不飽和脂肪酸都比相應(yīng)的飽和脂肪酸促透作用強(qiáng)，C16－C18不飽和脂肪酸的順式和反式促透作用無(wú)明顯差異。Schmook等研究了不同脂肪酸對(duì)環(huán)孢霉素A的透皮吸收速率的影響，發(fā)現(xiàn)其透皮吸收速率隨脂肪酸雙鍵數(shù)目的增加而減小，隨著脂肪酸鏈的延長(zhǎng)而增加。油酸是脂肪酸中應(yīng)用最廣泛的促透劑。
另外，一些酯類(lèi)經(jīng)研究也有很強(qiáng)的促透作用。N,N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）中對(duì)消炎痛的促透作用與Azone相似，但用量少、起效更快。DDAA的衍生物N,N-二甲氨基異丙酸十二烷酯（DDAIP）對(duì)消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸單甘油酯、辛基-6-氨基己酸、N-乙酰脯氨酸戊醇酯、一些膽堿酯類(lèi)、一些內(nèi)酰胺酯類(lèi)都有較強(qiáng)的促透作用。
3、吡咯烷酮類(lèi)衍生物[17]。該類(lèi)具有較廣泛的促透作用，對(duì)極性、半極性和非極性藥物均有一定的促透作用。常用的有：1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮中、1-月桂酰-2-吡咯烷酮中、N-甲基-2-吡咯烷酮中等。該類(lèi)促透劑與Azone類(lèi)似，具有用量低、毒性小、促進(jìn)作用強(qiáng)等特點(diǎn)。
4、溶劑類(lèi)[17]。主要有二甲基亞砜、丙二醇、乙醇等，常與其他類(lèi)促透劑聯(lián)合應(yīng)用，起到協(xié)同作用。常用的組合有丙二醇／Azone、丙二醇／油酸。陳國(guó)神等研究表明，丙二醇／Azone聯(lián)合應(yīng)用可使雌二醇透皮吸收速率提高29.3倍，而單獨(dú)應(yīng)用時(shí)分別提高1.8倍、2.5倍；丙二醇／油酸聯(lián)合應(yīng)用也起到協(xié)同作用。Fukui等的研究表明，可促進(jìn)酮基布洛酚的透皮吸收速率，并能縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間。二甲基亞砜雖然促透作用強(qiáng)，但因其可引起紅腫、有惡臭，目前美國(guó)已禁用。
5、其他[17]。磷脂可以增加皮膚的通透性，有利于藥物透皮吸收。Kato研究表明，卵磷脂可使鹽酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
6、天然產(chǎn)物中的促透劑[17]。從中藥中尋找新的透皮吸收促進(jìn)劑正越來(lái)越引起研究者的重視。該類(lèi)促透劑具有起效快、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，而且有的本身就具有較強(qiáng)的藥理活性。研究較多的有桉油、薄荷醇、冰片、松節(jié)油等。平其能等以Azone為參照，研究了桉葉油、薄荷油和松節(jié)油3種精油對(duì)5-氟尿嘧啶的透皮吸收促進(jìn)作用，這三種精油的促透作用與Azone相近。薄荷醇的促透作用也比較廣泛，對(duì)水楊酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、雙氯滅痛中、曲安縮松中等都有顯著的促透作用。冰片對(duì)雙氯滅痛也有促透作用[18]。另外一些生物堿、內(nèi)酯類(lèi)、萜類(lèi)天然產(chǎn)物以及一些中藥材中的總提取物都有明顯的促透作用。從中藥黃連中提取的3種生物堿（小檗堿、黃連堿、巴馬亭）以及黃連的甲醇提取物都能有效的促進(jìn)5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些內(nèi)酯類(lèi)成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能顯著地促進(jìn)苯甲酸的透皮吸收。a-甜沒(méi)藥萜醇是一單環(huán)倍半萜，與丙二醇合用能顯著增強(qiáng)5-氟尿嘧啶和丙酮縮去炎松的透皮吸收。倍半萜類(lèi)的低毒性、低刺激性，使其有望成為臨床可接受的促透劑。
物理促透技術(shù)。主要是通過(guò)電磁場(chǎng)、超聲波、激光等物理手段來(lái)促進(jìn)藥物的透皮吸收，物理促透技術(shù)最適宜于蛋白質(zhì)、肽類(lèi)和某些大分子藥物的透皮吸收。由于需要特殊設(shè)備，限制了這類(lèi)方法的應(yīng)用。主要有以下幾種：
1、離子電滲促透方法[19,20,21,22,23]該方法是促進(jìn)大分子藥物透皮最常用的方法，是使用生理學(xué)上可接受的電流驅(qū)動(dòng)藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體。該方法可以克服蛋白質(zhì)、肽類(lèi)藥物透皮吸收的局限性，特別適合這類(lèi)藥物。研究表明該方法可使胰島素的透皮速率提高20倍。
2、超聲波促透方法[24]該方法是使用一定頻率的超聲波來(lái)改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物透皮吸收。大多數(shù)研究人員使用1-5MHz的高頻波促進(jìn)抗生素、蛋白質(zhì)類(lèi)、甾體類(lèi)藥物的透皮吸收。
3、電致孔促透方法[25,26,27,28]該方法是采用瞬時(shí)電脈沖引起脂質(zhì)雙分子層水性孔道的暫時(shí)性生成技術(shù)，這種孔道的形成是可逆的。Bommannan等用電壓1000V，持續(xù)時(shí)間5ms的電脈沖在藥物離子導(dǎo)入前單次使用，可使醋酸促黃體生成素釋放激素（LHRH）的透皮速率5倍于單純的離子導(dǎo)入，比被動(dòng)擴(kuò)散高30倍。
4、激光促透方法[29]。研究表明，將皮膚反復(fù)露于激光中100次以上，皮膚的透過(guò)性將增加100倍以上。激光促進(jìn)藥物透皮吸收是很有潛力的促透方法。
5、另外加熱也能促進(jìn)藥物的透皮吸收。
無(wú)論是化學(xué)方法，還是物理方法，其目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率，因此許多學(xué)者將化學(xué)方法與物理方法結(jié)合或者兩種物理方法結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短。
另外，將理化性質(zhì)不利于透皮吸收的藥物制備成理化性質(zhì)有利與透皮吸收的前體藥物，也是改善藥物透皮吸收特性的一條有效途徑。Ahmed等研究了普萘洛爾制成前體藥物的透皮吸收，發(fā)現(xiàn)它的兩種前體藥物的透皮吸收速率是普萘洛爾的近30倍。Weber研究了萘普生的幾種酯類(lèi)前體藥物，其透皮速率也有顯著增加。
二、中藥透皮吸收研究進(jìn)展 考試大論壇
中藥透皮制劑研究主要在兩個(gè)領(lǐng)域：一是在中藥中尋找新型促透劑，這類(lèi)促透劑來(lái)于自然，毒副作用小，而且有的還有一定的藥理活性，治病和促透兩種作用合二為一，符合目前回歸自然的趨勢(shì)，而且中藥寶庫(kù)中資源豐富，大有潛力可挖。二是用現(xiàn)代比較成熟的西藥透皮制劑的理論來(lái)研究開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)中藥的透皮制劑，并結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論來(lái)選擇用藥部位，中西醫(yī)結(jié)合，以適應(yīng)中藥現(xiàn)代化的要求。中醫(yī)認(rèn)為，藥物透皮吸收的機(jī)理是經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)和皮膚透入[30]。中藥透皮吸收制劑的研制對(duì)中藥的內(nèi)病外治發(fā)展具有很大的促進(jìn)作用。
對(duì)中藥外用制劑的第二次再開(kāi)發(fā)。在中藥外用制劑的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代西藥TTS的成熟技術(shù)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，以利于中藥外用制劑的現(xiàn)代化。從中藥或中藥復(fù)方中提取有效單體成分，制成TTS制劑，也是一條重要途徑。
趙洪武[31]等對(duì)如意金黃散黑膏藥進(jìn)行了系列研究，制成了給藥精密的現(xiàn)代TTS制劑，是傳統(tǒng)與現(xiàn)代結(jié)合的范例。用高分子材料制成基質(zhì)代替?zhèn)鹘y(tǒng)黑膏藥的基質(zhì)，使黑膏藥向現(xiàn)代化制劑邁出了重要一步。
貝自強(qiáng)等將丹參、紅花、川芎等多味中藥制成TTS，外敷一定的穴位，治療心絞痛療效顯著。冠心止痛膏、定喘膏等都是復(fù)方中藥TTS制劑，結(jié)合穴位用藥療效都非常好。雷公藤巴布劑是以雷公藤提取物的主要成分，用水溶性高分子材料做基質(zhì)制成的TTS制劑，效果優(yōu)于傳統(tǒng)雷公藤橡皮膏。川芎貼膏[32]、三七巴布劑等都是中藥有效部位的TTS制劑。中藥精制成有效部位后制成TTS制劑，更能精確控制給藥劑量，有利于質(zhì)量控制，是中藥走向世界的發(fā)展趨勢(shì)。
中藥TTS制劑結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論，繼承和發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥學(xué)的傳統(tǒng)。研究表明[33,34]，經(jīng)絡(luò)穴位對(duì)藥物的理化刺激更有敏感性，對(duì)藥物的作用具有放大作用，對(duì)藥物具有貯藏作用，可產(chǎn)生整體作用?？梢?jiàn)研究中藥透皮吸收治療疾病的機(jī)理是十分必要的。完善中藥透皮吸收理論，結(jié)合經(jīng)絡(luò)理論，可能會(huì)給中藥TTS制劑帶來(lái)一個(gè)飛躍。
無(wú)論是中藥還是西藥，TTS研究都是一個(gè)系統(tǒng)工程，隨著TTS的理論、輔料基質(zhì)、質(zhì)量控制、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究等的深入，TTS制劑必將有更高的發(fā)展前景。