本附錄為藥品質量標準中化學合成或半合成的有機原料藥及其制劑雜質分析的指導原則，供藥品研究、生產(chǎn)、質量標準起草和修訂參考。
任何影響藥品純度的物質均稱為雜質。藥品質量標準中的雜質系指在按照經(jīng)國家有關藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質，或經(jīng)穩(wěn)定性試驗確證的在貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質量標準中的雜質不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質，也不包括摻入或污染的外來物質。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并因由此帶進新的雜質對原質量標準的修訂，均應依法向有關藥品監(jiān)督管理部門申報批準。藥品中不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來物質。對于假劣藥品，必要時應根據(jù)各具體情況，采用非法定分析方法予以檢測。
1．雜質的分類及其在藥品質量標準中的項目名稱
按化學類別和特性，雜質可分為：有機雜質、無機雜質、有機揮發(fā)性雜質。按其來源，雜質可分為：有關物質（包括化學反應的前體、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等）、其他雜質和外來物質等。按結構關系，雜質又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。按其毒性，雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。普通雜質即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質，而毒性雜質為具強烈不良生物作用的雜質。由于雜質的分類方法甚多，所以，藥品質量標準中檢查項下雜質的項目名稱，應根據(jù)國家藥典會編寫的《國家藥品標準工作手冊》的要求進行規(guī)范。如有機雜質的項目名稱可參考下列原則選用。
（1）檢查對象明確為某一物質時，就以該雜質的化學名作為項目名稱，如磷酸可待因中的“嗎啡”，氯貝丁酯中的“對氯酚”，鹽酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，鹽酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如果該雜質的化學名太長，又無通用的簡稱，可參考螺內酯項下的“巰基化合物”、腎上腺素中的“酮體”、鹽酸地芬尼多中的“烯化合物”等，選用相宜的項目名稱。在質量標準起草說明中應寫明已明確雜質的結構式。
（2）檢查對象不能明確為某一單一物質而又僅知為某一類物質時，則其項目名稱可采用“其他甾體”、“其他生物堿”、“其他氨基酸”、“還原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“有機溶劑殘留量”或“有關物質”等。
（3）未知雜質，僅根據(jù)檢測方法選用項目名稱，如“雜質吸收度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不揮發(fā)物”、“揮發(fā)性雜質”等。
2．質量標準中雜質檢查項目的確定
新原料藥和新制劑中的雜質，應按國家有關新藥申報要求進行研究，也可參考ICH（人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會）的文本Q3A（新原料藥中的雜質）和Q3B（新制劑中的雜質）進行研究，并對雜質和降解產(chǎn)物進行安全性評價。新藥研制部門對在合成、純化和貯存中實際存在的雜質和潛在的雜質，應采用有效的分離分析方法進行檢測。對于表觀含量在0.1%及其以上的雜質以及表觀含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證其結構。對在穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應按上述要求進行研究。新藥質量標準中的雜質檢查項目應包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質和降解產(chǎn)物，并包括相應的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質外，在原料中已控制的雜質，在制劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無機雜質，應根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項目，但對于毒性無機雜質，應在質量標準中規(guī)定其檢查項。
在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質量標準規(guī)定不同，需增加新的雜質檢查項目的，應按上述方法進行研究，申報新的質量標準或對原質量標準進行修訂，并報有關藥品監(jiān)督管理部門審批。
共存的異構體和抗生素多組分一般不作為雜質檢查項目，作為共存物質，必要時，在質量標準中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報注冊時的一致性。但當共存物質為毒性雜質時，該物質就不再認為是共存物質。單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體應作為雜質檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質量標準時，應在該消旋體藥物的質量標準中設旋光度檢查項目。
有機揮發(fā)性雜質，應根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機溶劑及其殘留情況，確定檢查項目?？蓞⒖急舅幍潢P于有機揮發(fā)性雜質的要求，或參考ICH文本Q3C（殘留溶劑指導原則）。對殘留的毒性溶劑，應規(guī)定其檢查項目。
3．雜質檢查分析方法和雜質的限度
雜質檢查分析方法應專屬、靈敏。雜質檢查應盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測限應滿足限度檢查的要求，對于需作定量檢查的雜質，方法的定量限應滿足相應的要求。
雜質檢查分析方法的建立應按本藥典的要求作方法驗證。在研究時，應采用幾種不同的分離分析方法或不同測試條件以便比對結果，選擇較佳的方法作為質量標準的檢查方法。雜質檢查分析方法的建立，應考慮普遍適用性，所用的儀器和試材應容易獲得。對于特殊試材，應在質量標準中寫明。在雜質分析的研究階段，可用可能存在的雜質、強制降解產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液進行色譜分析，調整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。
新藥研究中的雜質和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質和新降解產(chǎn)物，應進行分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質量研究。對確實無法獲得的雜質和降解產(chǎn)物，研制部門應在申報資料和質量標準起草說明中寫明理由。
在用現(xiàn)代色譜技術對雜質進行分離分析的情況下，對已知雜質和毒性雜質，應使用雜質對照品進行定位，如無法獲得該對照品時，可用相對保留值進行定位。應使用多波長檢測器研究雜質在不同波長下的檢測情況，并求得在確定的一個波長下，已知雜質，特別是毒性雜質對主成分的相對響應因子。已知雜質或毒性雜質對主成分的相對響應因子在0.9～1.1范圍內時，可以用主成分的自身對照法計算含量，超出0.9～1.1范圍時，宜用對照品對照法計算含量。也可用經(jīng)驗證的相對響應因子進行校正后計算。未知雜質的定量可用主成分自身對照品法進行計算。雜質定量計算方法應明確規(guī)定在質量標準中。一般，質量標準中還應有單個雜質限量和總雜質限量的規(guī)定。
在用薄層色譜分析雜質時，可采用雜質對照品或主成分的梯度濃度溶液比對，對雜質斑點進行半定量評估，質量標準中應規(guī)定雜質的個數(shù)及其限度。
由于色譜法雜質限度檢查受色譜參數(shù)設置值的影響較大，有關操作注意事項應在起草說明中寫明，必要時，可在質量標準中予以規(guī)定。
雜質限度的制訂應考慮如下因素：雜質及含一定限量雜質的藥品的毒理學研究結果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質藥理學可能的研究結果；原料藥的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)高質量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受力。
藥品質量標準對毒性雜質和毒性殘留有機溶劑應嚴格規(guī)定限度。殘留有機溶劑的限度制訂可參考本藥典和ICH的有關文本。
任何影響藥品純度的物質均稱為雜質。藥品質量標準中的雜質系指在按照經(jīng)國家有關藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質，或經(jīng)穩(wěn)定性試驗確證的在貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質量標準中的雜質不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質，也不包括摻入或污染的外來物質。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并因由此帶進新的雜質對原質量標準的修訂，均應依法向有關藥品監(jiān)督管理部門申報批準。藥品中不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來物質。對于假劣藥品，必要時應根據(jù)各具體情況，采用非法定分析方法予以檢測。
1．雜質的分類及其在藥品質量標準中的項目名稱
按化學類別和特性，雜質可分為：有機雜質、無機雜質、有機揮發(fā)性雜質。按其來源，雜質可分為：有關物質（包括化學反應的前體、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等）、其他雜質和外來物質等。按結構關系，雜質又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。按其毒性，雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。普通雜質即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質，而毒性雜質為具強烈不良生物作用的雜質。由于雜質的分類方法甚多，所以，藥品質量標準中檢查項下雜質的項目名稱，應根據(jù)國家藥典會編寫的《國家藥品標準工作手冊》的要求進行規(guī)范。如有機雜質的項目名稱可參考下列原則選用。
（1）檢查對象明確為某一物質時，就以該雜質的化學名作為項目名稱，如磷酸可待因中的“嗎啡”，氯貝丁酯中的“對氯酚”，鹽酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，鹽酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如果該雜質的化學名太長，又無通用的簡稱，可參考螺內酯項下的“巰基化合物”、腎上腺素中的“酮體”、鹽酸地芬尼多中的“烯化合物”等，選用相宜的項目名稱。在質量標準起草說明中應寫明已明確雜質的結構式。
（2）檢查對象不能明確為某一單一物質而又僅知為某一類物質時，則其項目名稱可采用“其他甾體”、“其他生物堿”、“其他氨基酸”、“還原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“有機溶劑殘留量”或“有關物質”等。
（3）未知雜質，僅根據(jù)檢測方法選用項目名稱，如“雜質吸收度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不揮發(fā)物”、“揮發(fā)性雜質”等。
2．質量標準中雜質檢查項目的確定
新原料藥和新制劑中的雜質，應按國家有關新藥申報要求進行研究，也可參考ICH（人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會）的文本Q3A（新原料藥中的雜質）和Q3B（新制劑中的雜質）進行研究，并對雜質和降解產(chǎn)物進行安全性評價。新藥研制部門對在合成、純化和貯存中實際存在的雜質和潛在的雜質，應采用有效的分離分析方法進行檢測。對于表觀含量在0.1%及其以上的雜質以及表觀含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證其結構。對在穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應按上述要求進行研究。新藥質量標準中的雜質檢查項目應包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質和降解產(chǎn)物，并包括相應的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質外，在原料中已控制的雜質，在制劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無機雜質，應根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項目，但對于毒性無機雜質，應在質量標準中規(guī)定其檢查項。
在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質量標準規(guī)定不同，需增加新的雜質檢查項目的，應按上述方法進行研究，申報新的質量標準或對原質量標準進行修訂，并報有關藥品監(jiān)督管理部門審批。
共存的異構體和抗生素多組分一般不作為雜質檢查項目，作為共存物質，必要時，在質量標準中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報注冊時的一致性。但當共存物質為毒性雜質時，該物質就不再認為是共存物質。單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體應作為雜質檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質量標準時，應在該消旋體藥物的質量標準中設旋光度檢查項目。
有機揮發(fā)性雜質，應根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機溶劑及其殘留情況，確定檢查項目?？蓞⒖急舅幍潢P于有機揮發(fā)性雜質的要求，或參考ICH文本Q3C（殘留溶劑指導原則）。對殘留的毒性溶劑，應規(guī)定其檢查項目。
3．雜質檢查分析方法和雜質的限度
雜質檢查分析方法應專屬、靈敏。雜質檢查應盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測限應滿足限度檢查的要求，對于需作定量檢查的雜質，方法的定量限應滿足相應的要求。
雜質檢查分析方法的建立應按本藥典的要求作方法驗證。在研究時，應采用幾種不同的分離分析方法或不同測試條件以便比對結果，選擇較佳的方法作為質量標準的檢查方法。雜質檢查分析方法的建立，應考慮普遍適用性，所用的儀器和試材應容易獲得。對于特殊試材，應在質量標準中寫明。在雜質分析的研究階段，可用可能存在的雜質、強制降解產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液進行色譜分析，調整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。
新藥研究中的雜質和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質和新降解產(chǎn)物，應進行分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質量研究。對確實無法獲得的雜質和降解產(chǎn)物，研制部門應在申報資料和質量標準起草說明中寫明理由。
在用現(xiàn)代色譜技術對雜質進行分離分析的情況下，對已知雜質和毒性雜質，應使用雜質對照品進行定位，如無法獲得該對照品時，可用相對保留值進行定位。應使用多波長檢測器研究雜質在不同波長下的檢測情況，并求得在確定的一個波長下，已知雜質，特別是毒性雜質對主成分的相對響應因子。已知雜質或毒性雜質對主成分的相對響應因子在0.9～1.1范圍內時，可以用主成分的自身對照法計算含量，超出0.9～1.1范圍時，宜用對照品對照法計算含量。也可用經(jīng)驗證的相對響應因子進行校正后計算。未知雜質的定量可用主成分自身對照品法進行計算。雜質定量計算方法應明確規(guī)定在質量標準中。一般，質量標準中還應有單個雜質限量和總雜質限量的規(guī)定。
在用薄層色譜分析雜質時，可采用雜質對照品或主成分的梯度濃度溶液比對，對雜質斑點進行半定量評估，質量標準中應規(guī)定雜質的個數(shù)及其限度。
由于色譜法雜質限度檢查受色譜參數(shù)設置值的影響較大，有關操作注意事項應在起草說明中寫明，必要時，可在質量標準中予以規(guī)定。
雜質限度的制訂應考慮如下因素：雜質及含一定限量雜質的藥品的毒理學研究結果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質藥理學可能的研究結果；原料藥的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)高質量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受力。
藥品質量標準對毒性雜質和毒性殘留有機溶劑應嚴格規(guī)定限度。殘留有機溶劑的限度制訂可參考本藥典和ICH的有關文本。