緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，藥物治療作用持久、毒副作用低、用藥次數(shù)減少。由于設(shè)計要求，藥物可緩慢地釋放進入體內(nèi)，血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍（治療窗）之內(nèi)以維持療效。緩釋、控釋制劑也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、肛門、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內(nèi)注射及皮下植入，使藥物緩慢釋放吸收，避免門肝系統(tǒng)的“首過效應(yīng)”的制劑。遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，如避免藥物在胃內(nèi)滅活或?qū)ξ傅拇碳?，而延遲到腸內(nèi)釋放或在結(jié)腸定位釋放的制劑，也包括在某種條件下突然釋放的脈沖制劑等。
緩釋、控釋、遲釋制劑的釋藥原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕或擴散與溶出相結(jié)合，也可利用滲透壓或離子交換機制。釋放過程可以用不同方程進行曲線擬合，如一級方程、Higuchi方程、零級方程等（脈沖制劑除外）。緩釋與控釋的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按零級速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，“峰谷”波動更小，直至基本吸收完全。通常緩釋、控釋制劑中所含的藥物量比相應(yīng)一次劑量的普通制劑多，工藝也較復(fù)雜。為了既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放（突釋）所帶來毒副作用的危險性，必須在設(shè)計、試制、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)避免或減少突釋。體外、體內(nèi)的釋放行為應(yīng)符合臨床要求，且不受或少受生理與食物因素的影響。所以應(yīng)有一個能反映體內(nèi)基本情況的體外釋放度實驗方法，以控制制劑質(zhì)量，保證制劑的安全性與有效性。
本指導(dǎo)原則的緩釋、控釋、遲釋制劑以口服為重點，也可供其他給藥途徑的參考。
一、緩釋、控釋、遲釋制劑的定義
1．緩釋制劑
系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。
2．控釋制劑
系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。
3．遲釋制劑
遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。
腸溶制劑系指口服后在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。[醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理]
結(jié)腸定位制劑系指在胃腸道上部基本不釋放、在結(jié)腸內(nèi)大部分釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介質(zhì)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于pH7.5～8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的制劑。
脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。
二、體外藥物釋放度試驗
本試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速率等），對制劑進行藥物釋放速率試驗，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。
1．儀器裝置
除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀進行。
透皮貼劑可采用釋放度測定法（附錄ⅩD第三法）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
2．溫度控制
緩釋、控釋、遲釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑應(yīng)在32℃±0.5℃模擬表皮溫度。
3．釋放介質(zhì)
以去空氣的新鮮純化水為的釋放介質(zhì)，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸（0.001～0.1mol/L）或pH3～8的磷酸鹽緩沖液，對難溶性藥物不宜采用有機溶劑，可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。
釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。
4．釋放度取樣時間點
體外釋放速率試驗應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。
緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋，第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性，最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全。此3點可用于表征體外藥物釋放度。緩釋制劑、控釋制劑，除以上3點外，還應(yīng)增加2個取樣時間點。此5點可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。
如果需要，可以再增加取樣時間點。
多于一個活性成分的產(chǎn)品，要求對每一個活性成分均按以上要求進行釋放度測定。
5．重現(xiàn)性與均一性試驗
應(yīng)考察3批以上、每批6片（粒）產(chǎn)品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品、每批6片（粒）體外藥物釋放度的均一性。
6．釋藥模型的擬合
緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即
ln（1-Mt/M∞）=-kt（一級方程）
Mt/M∞=kt1/2（Higuchi方程）
控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即
Mt/M∞=kt（零級方程）
以上式中，Mt為t時間的累積釋放量；M∞為∞時累積釋放量；Mt/M∞為t時累積釋放百分率。擬合時以相關(guān)系數(shù)（r）而均方誤差（MSE）最小的為擬合結(jié)果。
緩釋、控釋、遲釋制劑的釋藥原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕或擴散與溶出相結(jié)合，也可利用滲透壓或離子交換機制。釋放過程可以用不同方程進行曲線擬合，如一級方程、Higuchi方程、零級方程等（脈沖制劑除外）。緩釋與控釋的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按零級速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，“峰谷”波動更小，直至基本吸收完全。通常緩釋、控釋制劑中所含的藥物量比相應(yīng)一次劑量的普通制劑多，工藝也較復(fù)雜。為了既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放（突釋）所帶來毒副作用的危險性，必須在設(shè)計、試制、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)避免或減少突釋。體外、體內(nèi)的釋放行為應(yīng)符合臨床要求，且不受或少受生理與食物因素的影響。所以應(yīng)有一個能反映體內(nèi)基本情況的體外釋放度實驗方法，以控制制劑質(zhì)量，保證制劑的安全性與有效性。
本指導(dǎo)原則的緩釋、控釋、遲釋制劑以口服為重點，也可供其他給藥途徑的參考。
一、緩釋、控釋、遲釋制劑的定義
1．緩釋制劑
系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。
2．控釋制劑
系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。
3．遲釋制劑
遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。
腸溶制劑系指口服后在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。[醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理]
結(jié)腸定位制劑系指在胃腸道上部基本不釋放、在結(jié)腸內(nèi)大部分釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介質(zhì)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于pH7.5～8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的制劑。
脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。
二、體外藥物釋放度試驗
本試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速率等），對制劑進行藥物釋放速率試驗，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。
1．儀器裝置
除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀進行。
透皮貼劑可采用釋放度測定法（附錄ⅩD第三法）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
2．溫度控制
緩釋、控釋、遲釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑應(yīng)在32℃±0.5℃模擬表皮溫度。
3．釋放介質(zhì)
以去空氣的新鮮純化水為的釋放介質(zhì)，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸（0.001～0.1mol/L）或pH3～8的磷酸鹽緩沖液，對難溶性藥物不宜采用有機溶劑，可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。
釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。
4．釋放度取樣時間點
體外釋放速率試驗應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。
緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋，第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性，最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全。此3點可用于表征體外藥物釋放度。緩釋制劑、控釋制劑，除以上3點外，還應(yīng)增加2個取樣時間點。此5點可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。
如果需要，可以再增加取樣時間點。
多于一個活性成分的產(chǎn)品，要求對每一個活性成分均按以上要求進行釋放度測定。
5．重現(xiàn)性與均一性試驗
應(yīng)考察3批以上、每批6片（粒）產(chǎn)品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品、每批6片（粒）體外藥物釋放度的均一性。
6．釋藥模型的擬合
緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即
ln（1-Mt/M∞）=-kt（一級方程）
Mt/M∞=kt1/2（Higuchi方程）
控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即
Mt/M∞=kt（零級方程）
以上式中，Mt為t時間的累積釋放量；M∞為∞時累積釋放量；Mt/M∞為t時累積釋放百分率。擬合時以相關(guān)系數(shù)（r）而均方誤差（MSE）最小的為擬合結(jié)果。