發(fā)育毒理學（developmentaltoxicology）是毒理學的重要分支學科，研究發(fā)育生物體在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的發(fā)育過程中，由于出生前接觸導致異常發(fā)育的理化因素或環(huán)境條件后的發(fā)病機制和結果。
發(fā)育毒理學是在畸胎學基礎上發(fā)展起來的毒理學分支學科。但是，畸胎學，或出生結構缺陷的研究，作為一個描述性的科學在有文字之前就已經存在了。四大文明古國都有畸胎的記載，最早可以追溯到6500D.B.。那時人們相信異常的嬰兒是上天的懲罰、星象的反映和未來的預兆，或者是人和動物之間雜交的結果。隨著16、17世紀生物科學的興旺發(fā)展，willianharvy于1651年提出了畸形起因于器官或結構的不完全發(fā)育的發(fā)育障礙學說，來解釋除遺傳起源以外的歷有畸形?，F(xiàn)代實驗畸胎學開始于19世紀初，許多19和20世紀的胚胎學家，使用各種不同的物理（震動，倒置，針刺）和化學因素處理雞蛋，產生了畸形小雞，重要的是，他們注意到作用時間在決定畸形類型方面比損傷的性質更重要。
反應停（thalidomide），20世紀60年代前后在歐洲和日本廣泛作為安全有效的抗早孕反應藥物，口服劑量50-200mg／d.1961~1962年，聯(lián)邦德國的兒科病房中出現(xiàn)了大量罕見的短肢畸形兒，多數(shù)為四肢缺陷、無眼、腭裂、骨骼發(fā)育不全、十二指腸和肛門閉鎖。同一時期，全球出現(xiàn)了5850個短膠畸形兒。McBride和Lenz在德國和澳洲的獨立研究，均確認反應停是其原因。反血停被迫從市場撤回，動物模型復制成功。其致畸劑量相當于1mg／（kg.d），只要末次月經后6~8周內口服200mg反應停便可引起嚴重的短肢畸形；服藥婦女還有流產、早產和死胎等發(fā)生。反應停事件是人類歷的一個悲劇。但由此，促進了化學致畸的研究以及管理法規(guī)的建立。在許多國家中，管理機構開始發(fā)展動物測試方法并與慢性毒性研究分開，以評估藥物對妊娠的影響。1966年美國FDA提出了三段生殖毒性試驗指南，包括對致畸等發(fā)育毒性的評價。但是，盡管早就提出了發(fā)育毒性的四大表現(xiàn)，實際研究中仍將注意力放在致畸作用上，而忽略了對其他發(fā)育毒性的評價。直到20世紀80年代后期美國環(huán)境保護局（EPA）提出可疑發(fā)育毒物危險度評價指南，第一次明確提出了對發(fā)育毒性的評價。我國每年有30-40萬患嚴重的、肉眼可識別的先天缺陷的新生兒出生，其中很大比例在一年內死亡。先天畸形占圍生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷導致壽命縮短是腫瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
一、基本概念
（一）發(fā)育毒性
發(fā)育毒性（developmentaltoxicity）指出生前經父體和（或）母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前內出現(xiàn)的有害作用，包括：結構畸形、生長遲緩、功能障礙及死亡。能造成發(fā)育毒性的物質稱為發(fā)育毒物（developmentaltoxicant）。發(fā)育毒物應是在未誘發(fā)母體毒性的劑量下產生發(fā)育毒性的物質。
某些外源化學物可干擾胚胎以及胎兒的發(fā)育過程，影響正常發(fā)育。具體表現(xiàn)可分為：
1.生長遲緩：即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。
2.致畸作用（teratogenicefect）由于外源化學物干擾，活產胎仔胎兒出生時，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結構異常。致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結構異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)。
3.功能不全或異常：即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經活動及行為的缺陷或異常。功能不全或異常往往在出生后一定時間才被發(fā)現(xiàn)，因為正常情況下，有些功能在出生后一定時間才發(fā)育完全。
4.胚胎或胎仔致死作用：某些外源化學物在一定劑量范圍內，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。具體表現(xiàn)為天然流產或死產、死胎率增加。在一般情況下，引起胚胎或胎仔死亡的劑量較致畸作用的劑量為高，而造成發(fā)育遲緩的劑量往往低于胚胎毒性作用劑量，但高于致畸作用的劑量。
以上四種發(fā)育毒性的具體表現(xiàn)并非一定在一種外源化學物作用下同時出現(xiàn)，有時只出現(xiàn)其中的一種或一部分。此外，有些外源化學物通過胎盤與發(fā)育中的胚胎或胎仔接觸，還可以引起子代腫瘤發(fā)生率增高。
致畸作用是外源化學物發(fā)育毒性的一種具體表現(xiàn)，對存活后代機體影響較為嚴重，往往是一種不可逆過程，具有重要的毒理學意義，本節(jié)也將以致畸作用為重點，進行討論。
（二）畸形、畸胎和致畸物
畸形（malformation）器官形態(tài)的異常。
畸胎（terate）具有畸形的胚胎或胎仔。
致畸物或致畸原（teratogen）凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。
致畸試驗：評定外源化學物是否具有致畸作用的試驗?；螘r胚胎或胎兒的某些細胞在生長發(fā)育的最敏感階段受損的結果。致畸作用是外源化學物毒性作用的一種表現(xiàn)。
先天性畸形并非一定具有遺傳性，而且大多數(shù)先天畸形并不具有遺傳性，但也確有一部分先天性畸形具有遺傳性，可傳給后代。凡由于外源化學物損傷生殖細胞所引起的先天性缺陷或異常，具有遺傳性，可有親代動物遺傳給子代。如果此種損害僅涉及體細胞，與生殖無關，則所引起的先天畸形不具有遺傳性。根據(jù)目前致畸試驗的概念和方法，涉及范圍僅限于體細胞受損所引起的畸形，即外源化學物干擾胚胎器官形成過程的結果。
除外源化學物具有致畸作用外，其他物理因素（如放射線）和生物因素（如風疹病毒）也可引起胎兒畸形。目前在毒理學中，主要以化學物的致畸作用作為研究對象。
（三）胚胎毒性作用（embryotoxicity）
外源化學物引起的胎仔生長發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。
（四）母體毒性作用（maternal toxicity）
母體毒性作用是指外源化學物在一定劑量下，對受孕母體產生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡。母體毒性作用可分為輕度和嚴重母體中毒。輕度母體中毒的表現(xiàn)應限于母體體重下降，正常增長受到抑制。抑制程度，不超過不接觸受試物對照組動物的10%.肝重可略有增加，但生殖機能正常；嚴重母體中毒可出現(xiàn)體重增長大幅度抑制、持久性嘔吐、過度安靜或活動過度、呼吸困難、生育機能明顯受損及其它中毒癥狀，甚至死亡。
（五）母體毒性作用與致畸作用關系
外源化學物的母體毒性作用與致畸作用的關系有下列幾種：
1.具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。表明此種外源化學物的致畸作用具有特定的作用機理，與母體毒性無關。此種受試物致畸作用往往較強，應特別注意。
2.出現(xiàn)致畸作用的同時也表現(xiàn)母體毒性。此種受試物可能既對胚胎有特定的致畸機理，同時也對母體具有損害作用，但二者并無直接聯(lián)系。
3.不具有特定致畸作用機理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)，以致對胚胎具有非特異性的影響，并造成畸形。
4.僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。
5.在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。
此種情況較為復雜，實際有兩種可能：一種是受試物確實不具有致畸作用，而且也不具有母體毒性；另一種情況是動物接觸的劑量未達到致畸作用的最小有作用劑量，即致畸閾劑量，并非真正不具有致畸作用。在對一種外源化學物進行致畸試驗時，如未觀察到致畸作用，也無母體毒性表現(xiàn)，應在動物可能耐受條件下，限度地增加劑量，使其遠遠高于人類實際可能接觸的水平，如仍未出現(xiàn)致畸作用，才可做出結論。嚴格的概念，在一定劑量下，能引起母體毒性作用，但未觀察到致畸作用，才可以認為不具有致畸作用。母體毒性致畸作用較母體毒性作用劑量為低。
（六）畸形與變異
在胚胎或胎兒出現(xiàn)器官形態(tài)結構異常稱為畸形。有些對子代機體的生命存在威脅，例如露腦、無腦等可以稱為嚴重畸形或重要畸形。另外有些對生命并無危害，例如唇裂，缺趾等，可稱為輕度畸形或次要畸形。
集體的形態(tài)結構或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。例如肋骨或椎骨數(shù)目多于或少于正常，甚至某些內臟異位都可屬于變異。一般認為某些變異并不影響正常生理功能，更不危及生命。變異是生命的一種特征，在生物學上還具有適應與進化的意義，與外源化學物干擾胚胎正常生長發(fā)育所引起的畸形不同，變異是非畸形，但有時與畸形難于嚴格區(qū)分，一般情況下，變異出現(xiàn)率較低，而且不呈劑量與效應或反應關系。但在致畸試驗中，如果某種變異出現(xiàn)較多，而且呈現(xiàn)一定劑量效應或反應關系，即是不作為畸形，也應另行記錄，并在試驗結果評定時，作具體分析。
發(fā)育毒理學是在畸胎學基礎上發(fā)展起來的毒理學分支學科。但是，畸胎學，或出生結構缺陷的研究，作為一個描述性的科學在有文字之前就已經存在了。四大文明古國都有畸胎的記載，最早可以追溯到6500D.B.。那時人們相信異常的嬰兒是上天的懲罰、星象的反映和未來的預兆，或者是人和動物之間雜交的結果。隨著16、17世紀生物科學的興旺發(fā)展，willianharvy于1651年提出了畸形起因于器官或結構的不完全發(fā)育的發(fā)育障礙學說，來解釋除遺傳起源以外的歷有畸形?，F(xiàn)代實驗畸胎學開始于19世紀初，許多19和20世紀的胚胎學家，使用各種不同的物理（震動，倒置，針刺）和化學因素處理雞蛋，產生了畸形小雞，重要的是，他們注意到作用時間在決定畸形類型方面比損傷的性質更重要。
反應停（thalidomide），20世紀60年代前后在歐洲和日本廣泛作為安全有效的抗早孕反應藥物，口服劑量50-200mg／d.1961~1962年，聯(lián)邦德國的兒科病房中出現(xiàn)了大量罕見的短肢畸形兒，多數(shù)為四肢缺陷、無眼、腭裂、骨骼發(fā)育不全、十二指腸和肛門閉鎖。同一時期，全球出現(xiàn)了5850個短膠畸形兒。McBride和Lenz在德國和澳洲的獨立研究，均確認反應停是其原因。反血停被迫從市場撤回，動物模型復制成功。其致畸劑量相當于1mg／（kg.d），只要末次月經后6~8周內口服200mg反應停便可引起嚴重的短肢畸形；服藥婦女還有流產、早產和死胎等發(fā)生。反應停事件是人類歷的一個悲劇。但由此，促進了化學致畸的研究以及管理法規(guī)的建立。在許多國家中，管理機構開始發(fā)展動物測試方法并與慢性毒性研究分開，以評估藥物對妊娠的影響。1966年美國FDA提出了三段生殖毒性試驗指南，包括對致畸等發(fā)育毒性的評價。但是，盡管早就提出了發(fā)育毒性的四大表現(xiàn)，實際研究中仍將注意力放在致畸作用上，而忽略了對其他發(fā)育毒性的評價。直到20世紀80年代后期美國環(huán)境保護局（EPA）提出可疑發(fā)育毒物危險度評價指南，第一次明確提出了對發(fā)育毒性的評價。我國每年有30-40萬患嚴重的、肉眼可識別的先天缺陷的新生兒出生，其中很大比例在一年內死亡。先天畸形占圍生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷導致壽命縮短是腫瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
一、基本概念
（一）發(fā)育毒性
發(fā)育毒性（developmentaltoxicity）指出生前經父體和（或）母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前內出現(xiàn)的有害作用，包括：結構畸形、生長遲緩、功能障礙及死亡。能造成發(fā)育毒性的物質稱為發(fā)育毒物（developmentaltoxicant）。發(fā)育毒物應是在未誘發(fā)母體毒性的劑量下產生發(fā)育毒性的物質。
某些外源化學物可干擾胚胎以及胎兒的發(fā)育過程，影響正常發(fā)育。具體表現(xiàn)可分為：
1.生長遲緩：即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。
2.致畸作用（teratogenicefect）由于外源化學物干擾，活產胎仔胎兒出生時，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結構異常。致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結構異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)。
3.功能不全或異常：即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經活動及行為的缺陷或異常。功能不全或異常往往在出生后一定時間才被發(fā)現(xiàn)，因為正常情況下，有些功能在出生后一定時間才發(fā)育完全。
4.胚胎或胎仔致死作用：某些外源化學物在一定劑量范圍內，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。具體表現(xiàn)為天然流產或死產、死胎率增加。在一般情況下，引起胚胎或胎仔死亡的劑量較致畸作用的劑量為高，而造成發(fā)育遲緩的劑量往往低于胚胎毒性作用劑量，但高于致畸作用的劑量。
以上四種發(fā)育毒性的具體表現(xiàn)并非一定在一種外源化學物作用下同時出現(xiàn)，有時只出現(xiàn)其中的一種或一部分。此外，有些外源化學物通過胎盤與發(fā)育中的胚胎或胎仔接觸，還可以引起子代腫瘤發(fā)生率增高。
致畸作用是外源化學物發(fā)育毒性的一種具體表現(xiàn)，對存活后代機體影響較為嚴重，往往是一種不可逆過程，具有重要的毒理學意義，本節(jié)也將以致畸作用為重點，進行討論。
（二）畸形、畸胎和致畸物
畸形（malformation）器官形態(tài)的異常。
畸胎（terate）具有畸形的胚胎或胎仔。
致畸物或致畸原（teratogen）凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。
致畸試驗：評定外源化學物是否具有致畸作用的試驗?；螘r胚胎或胎兒的某些細胞在生長發(fā)育的最敏感階段受損的結果。致畸作用是外源化學物毒性作用的一種表現(xiàn)。
先天性畸形并非一定具有遺傳性，而且大多數(shù)先天畸形并不具有遺傳性，但也確有一部分先天性畸形具有遺傳性，可傳給后代。凡由于外源化學物損傷生殖細胞所引起的先天性缺陷或異常，具有遺傳性，可有親代動物遺傳給子代。如果此種損害僅涉及體細胞，與生殖無關，則所引起的先天畸形不具有遺傳性。根據(jù)目前致畸試驗的概念和方法，涉及范圍僅限于體細胞受損所引起的畸形，即外源化學物干擾胚胎器官形成過程的結果。
除外源化學物具有致畸作用外，其他物理因素（如放射線）和生物因素（如風疹病毒）也可引起胎兒畸形。目前在毒理學中，主要以化學物的致畸作用作為研究對象。
（三）胚胎毒性作用（embryotoxicity）
外源化學物引起的胎仔生長發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。
（四）母體毒性作用（maternal toxicity）
母體毒性作用是指外源化學物在一定劑量下，對受孕母體產生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡。母體毒性作用可分為輕度和嚴重母體中毒。輕度母體中毒的表現(xiàn)應限于母體體重下降，正常增長受到抑制。抑制程度，不超過不接觸受試物對照組動物的10%.肝重可略有增加，但生殖機能正常；嚴重母體中毒可出現(xiàn)體重增長大幅度抑制、持久性嘔吐、過度安靜或活動過度、呼吸困難、生育機能明顯受損及其它中毒癥狀，甚至死亡。
（五）母體毒性作用與致畸作用關系
外源化學物的母體毒性作用與致畸作用的關系有下列幾種：
1.具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。表明此種外源化學物的致畸作用具有特定的作用機理，與母體毒性無關。此種受試物致畸作用往往較強，應特別注意。
2.出現(xiàn)致畸作用的同時也表現(xiàn)母體毒性。此種受試物可能既對胚胎有特定的致畸機理，同時也對母體具有損害作用，但二者并無直接聯(lián)系。
3.不具有特定致畸作用機理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)，以致對胚胎具有非特異性的影響，并造成畸形。
4.僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。
5.在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。
此種情況較為復雜，實際有兩種可能：一種是受試物確實不具有致畸作用，而且也不具有母體毒性；另一種情況是動物接觸的劑量未達到致畸作用的最小有作用劑量，即致畸閾劑量，并非真正不具有致畸作用。在對一種外源化學物進行致畸試驗時，如未觀察到致畸作用，也無母體毒性表現(xiàn)，應在動物可能耐受條件下，限度地增加劑量，使其遠遠高于人類實際可能接觸的水平，如仍未出現(xiàn)致畸作用，才可做出結論。嚴格的概念，在一定劑量下，能引起母體毒性作用，但未觀察到致畸作用，才可以認為不具有致畸作用。母體毒性致畸作用較母體毒性作用劑量為低。
（六）畸形與變異
在胚胎或胎兒出現(xiàn)器官形態(tài)結構異常稱為畸形。有些對子代機體的生命存在威脅，例如露腦、無腦等可以稱為嚴重畸形或重要畸形。另外有些對生命并無危害，例如唇裂，缺趾等，可稱為輕度畸形或次要畸形。
集體的形態(tài)結構或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。例如肋骨或椎骨數(shù)目多于或少于正常，甚至某些內臟異位都可屬于變異。一般認為某些變異并不影響正常生理功能，更不危及生命。變異是生命的一種特征，在生物學上還具有適應與進化的意義，與外源化學物干擾胚胎正常生長發(fā)育所引起的畸形不同，變異是非畸形，但有時與畸形難于嚴格區(qū)分，一般情況下，變異出現(xiàn)率較低，而且不呈劑量與效應或反應關系。但在致畸試驗中，如果某種變異出現(xiàn)較多，而且呈現(xiàn)一定劑量效應或反應關系，即是不作為畸形，也應另行記錄，并在試驗結果評定時，作具體分析。