第三章 藥物制劑新技術
第一節(jié) 包合技術
一、包合技術：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結構內(nèi)，形成包合物的技術。主分子客分子能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結構和二者極性。包合物的穩(wěn)定性：取決于兩組分間的范德化力。 是物理過程，不是化學過程。
二、包合材料：
(一)、環(huán)糊精CD：β-CD水中溶解度最小，毒性很低。
(二)、環(huán)糊精衍生物：
1、水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。
G-β-CD常用，使難溶性藥物溶解度增大，促進藥物吸收，還作注射劑包合材料。
2、疏水性環(huán)糊精衍物物：乙基-β-CD，降低水溶性藥物的溶解性，達到緩釋作用。
三、包合作用的特點：
1、 藥物與環(huán)糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，
2、 摩爾比是1：1 。
3、 包合時對藥物的要求：原子數(shù)大于5(稠環(huán)小于5)，
4、 相對分子質(zhì)量100―400，
5、 溶解度小于10g/L，
6、 熔點低于250℃。無機藥物大多不宜用CD包合。
7、 藥物的極性與締合作用影響包合作用：
4、包合作用具竟爭性
四、常用包合技術：
1、飽合水溶液法（重結晶法、共沉淀法）
2、研磨法
3、冷凍干燥法
4、噴霧干燥法
第二節(jié) 固體分散技術
一、固體分散技術：是固體分散在固體中的新技術，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。
二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。
（一）、水溶性載體材料：
1、聚乙二醇PEG： 4000、6000
2、聚維酮PVP
3、表面活性劑：Poloxamer188
4、有機酸類
5、糖類和醇類：半乳糖、甘露醇
(二)、難溶性載體材料：
1、 纖維素類：EC
2、聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS
3、其他：膽固醇等
(三)、腸溶性載體材料：
1、纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纖維素)
2、聚丙烯酸樹酯類
三、常用的固體分散技術：
1、熔融法：關鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。
2、溶劑法：共沉淀法，適于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。
3、溶劑-熔融法：適于液態(tài)藥物，只適于劑量小于50mg的藥物。
4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法：適于易分解或氧化，對熱不穩(wěn)定的藥物。
5、研磨法
四、固體分散體的類型：
1、簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。
2、固態(tài)溶液 ：以分子狀態(tài)分散
3、共沉淀物：非結晶型無定型物，又稱玻璃態(tài)固熔體。
六、固體分散體的速效與緩釋原理：
(一)、速效原理：
1、分散狀態(tài)影響藥物溶出速率：分子分散>無定型>微晶
2、載體材料對藥物溶出的促進作用：可潤濕性、高度分散性、對藥物抑晶性
(二)、緩釋原理：采用疏水或脂質(zhì)類載體材料具有緩釋作用。
第三節(jié) 微型包囊技術
一、概述：
微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)(囊芯物)包成藥庫型微囊。
微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。 都屬微米級
1、 天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼多糖
2、 半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
3、 合成高分子囊材：聚丙烯酸樹酯、PVA、可降解聚酯類：PLA、PGA
二、微囊化方法：
(一)、物理化學法(相分離法)：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化
1、單凝聚法：加入凝聚劑降低溶解度 凝聚劑：60% Na2SO4 固化劑：37%甲醛
凝聚系統(tǒng)：明膠-水-硫酸鈉 水性介質(zhì)中成囊，要求藥物難溶于水
2、復凝聚法：帶相反電荷的囊材作復合囊材凝聚成囊。明膠-阿拉伯膠 適于難溶性藥物微囊化
3、溶劑-非溶劑法：加入一種對囊材不溶的非溶劑，引起相分離。
4、改變溫度法：不加凝聚劑，控制溫度。
5、液中干燥法(溶劑揮發(fā)法)：除去分散相揮發(fā)性溶劑
(二)、物理機械法：
1、噴霧干燥法 ：噴入惰性熱氣流
2、噴霧凝結法：分散于熔融囊材中
3、空氣懸浮法：流化床包衣法
4、多孔離心法
5、鍋包衣法
(三)、化學法：不加凝聚劑 1、界面縮聚法 2、輻射交聯(lián)法
四、微囊的質(zhì)量評價：微囊中藥物含量測定：一般用溶劑提取法。微囊必須進行釋放速率測定
微囊載藥量=(微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重)*100%
包封產(chǎn)率：評價工藝
包封產(chǎn)率= [微囊內(nèi)的藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量)] *100% 微囊內(nèi)的藥量占投藥的百分率。
第一節(jié) 包合技術
一、包合技術：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結構內(nèi)，形成包合物的技術。主分子客分子能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結構和二者極性。包合物的穩(wěn)定性：取決于兩組分間的范德化力。 是物理過程，不是化學過程。
二、包合材料：
(一)、環(huán)糊精CD：β-CD水中溶解度最小，毒性很低。
(二)、環(huán)糊精衍生物：
1、水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。
G-β-CD常用，使難溶性藥物溶解度增大，促進藥物吸收，還作注射劑包合材料。
2、疏水性環(huán)糊精衍物物：乙基-β-CD，降低水溶性藥物的溶解性，達到緩釋作用。
三、包合作用的特點：
1、 藥物與環(huán)糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，
2、 摩爾比是1：1 。
3、 包合時對藥物的要求：原子數(shù)大于5(稠環(huán)小于5)，
4、 相對分子質(zhì)量100―400，
5、 溶解度小于10g/L，
6、 熔點低于250℃。無機藥物大多不宜用CD包合。
7、 藥物的極性與締合作用影響包合作用：
4、包合作用具竟爭性
四、常用包合技術：
1、飽合水溶液法（重結晶法、共沉淀法）
2、研磨法
3、冷凍干燥法
4、噴霧干燥法
第二節(jié) 固體分散技術
一、固體分散技術：是固體分散在固體中的新技術，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。
二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。
（一）、水溶性載體材料：
1、聚乙二醇PEG： 4000、6000
2、聚維酮PVP
3、表面活性劑：Poloxamer188
4、有機酸類
5、糖類和醇類：半乳糖、甘露醇
(二)、難溶性載體材料：
1、 纖維素類：EC
2、聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS
3、其他：膽固醇等
(三)、腸溶性載體材料：
1、纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纖維素)
2、聚丙烯酸樹酯類
三、常用的固體分散技術：
1、熔融法：關鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。
2、溶劑法：共沉淀法，適于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。
3、溶劑-熔融法：適于液態(tài)藥物，只適于劑量小于50mg的藥物。
4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法：適于易分解或氧化，對熱不穩(wěn)定的藥物。
5、研磨法
四、固體分散體的類型：
1、簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。
2、固態(tài)溶液 ：以分子狀態(tài)分散
3、共沉淀物：非結晶型無定型物，又稱玻璃態(tài)固熔體。
六、固體分散體的速效與緩釋原理：
(一)、速效原理：
1、分散狀態(tài)影響藥物溶出速率：分子分散>無定型>微晶
2、載體材料對藥物溶出的促進作用：可潤濕性、高度分散性、對藥物抑晶性
(二)、緩釋原理：采用疏水或脂質(zhì)類載體材料具有緩釋作用。
第三節(jié) 微型包囊技術
一、概述：
微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)(囊芯物)包成藥庫型微囊。
微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。 都屬微米級
1、 天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼多糖
2、 半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
3、 合成高分子囊材：聚丙烯酸樹酯、PVA、可降解聚酯類：PLA、PGA
二、微囊化方法：
(一)、物理化學法(相分離法)：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化
1、單凝聚法：加入凝聚劑降低溶解度 凝聚劑：60% Na2SO4 固化劑：37%甲醛
凝聚系統(tǒng)：明膠-水-硫酸鈉 水性介質(zhì)中成囊，要求藥物難溶于水
2、復凝聚法：帶相反電荷的囊材作復合囊材凝聚成囊。明膠-阿拉伯膠 適于難溶性藥物微囊化
3、溶劑-非溶劑法：加入一種對囊材不溶的非溶劑，引起相分離。
4、改變溫度法：不加凝聚劑，控制溫度。
5、液中干燥法(溶劑揮發(fā)法)：除去分散相揮發(fā)性溶劑
(二)、物理機械法：
1、噴霧干燥法 ：噴入惰性熱氣流
2、噴霧凝結法：分散于熔融囊材中
3、空氣懸浮法：流化床包衣法
4、多孔離心法
5、鍋包衣法
(三)、化學法：不加凝聚劑 1、界面縮聚法 2、輻射交聯(lián)法
四、微囊的質(zhì)量評價：微囊中藥物含量測定：一般用溶劑提取法。微囊必須進行釋放速率測定
微囊載藥量=(微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重)*100%
包封產(chǎn)率：評價工藝
包封產(chǎn)率= [微囊內(nèi)的藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量)] *100% 微囊內(nèi)的藥量占投藥的百分率。