慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），是一種多原因多表現(xiàn)的“超負荷心肌病”。在血流動力學方面表現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。心功能受幾種生理因素的影響，如心收縮性，心率、前、后負荷及心肌氧耗量等。CHF時收縮性減弱，心率加快，前后負荷增高，氧耗量增加。
近年發(fā)現(xiàn)CHF時既有心調(diào)節(jié)機制的變化，也有心β-腎上腺素受體信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的變化。
1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 這是CHF發(fā)病過程中早期的代償機制，是一種快速調(diào)節(jié)?；颊呓桓猩窠?jīng)活性增高，血中去甲腎上腺素濃度升高，從而使心肌收縮性增高，心率加快，血管收縮以維持血壓，這都起到代償作用。久后心肌氧耗量增加，后負荷增加，心工作加重，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)。
2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活這一系統(tǒng)對循環(huán)的調(diào)節(jié)較為緩慢。癥狀明顯的患者血漿腎素活性升高，血中血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）含量升高。RAAS的激活將強烈收縮血管，久之也將造成惡性循環(huán)。醛固酮增多促進水腫，ATⅡ還能促進去甲腎上腺素的釋放，加重發(fā)病過程。
3.精氨酸加壓素分泌增加輕癥患者血中精氨酸加壓素濃度已有升高，能促使外周血管收縮，既有利地維持血壓，又不利地惡化病情，可能參與了CHF晚期的發(fā)病過程。
4.其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化 心房排鈉因子（ANF）有排鈉利尿、擴張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕度、重度患者血中ANF含量增多，可能有緩解病情的功效。前列腺素E2、I2也是重要的內(nèi)源性血管擴張物質(zhì)，在CHF患者血中其濃度增高，也起到緩解發(fā)病過程的作用。內(nèi)皮依賴性松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO），能明顯擴張血管。實驗性心衰犬體內(nèi)EDRF減少。內(nèi)皮素在CHF患者體內(nèi)含量增多，可能參與血管收縮過程，但二者確切的發(fā)病學意義，尚待研究。
5.心細胞β1-受體的密度下降。CHF患者心肌細胞的β1-受體由占心肌腎上腺素受體的70%～80%降為50%，即β1-受體下調(diào)，這是受體長期與較高濃度去甲腎上腺素相接觸的結(jié)果，也是使心免受過量Ca2+負荷之害的一種保護機制。CHF時β1-受體與G蛋白脫偶聯(lián)，興奮性Gs量減少，抑制性Gi量增多，同時腺苷酸環(huán)化酶活性下降，細胞內(nèi)cAMP含量減少，但G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶的變化是原發(fā)還是繼發(fā)也待研究。
從上述多種調(diào)節(jié)機制和β1-受體信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的變化來看，現(xiàn)較重視CHF發(fā)病中的神經(jīng)內(nèi)分泌因素。治療上除用正性肌力藥加強收縮性，用擴管藥及利尿藥降低前、后負荷外，現(xiàn)也注意用血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）以糾正RAAS的激活，取得較好的治療效果。
本章將分別介紹強心甙，非甙類正性肌力作用藥，血管舒張藥及ACEI在CHF中的應用，利尿藥則詳見第二十七章。
第一節(jié) 強心甙
強心甙（cardiac glycosides）是一類有強心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。
「來源及化學」強心甙來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地黃毒甙（digitoxin）。
強心甙由糖和甙元結(jié)合而成。甙元由甾核與不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。甾核上C3、C14、C17位都有重要取代基。C3位β構(gòu)型的羥基是甾核與糖相結(jié)合的位點，脫糖后此羥基轉(zhuǎn)為α構(gòu)型，甙元即失去作用；C14必有一個β構(gòu)型羥基，缺此則甙元失效；C17聯(lián)結(jié)β構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)若是飽和或被打開，就會減弱或取消甙元作用。
強心甙加強心肌收縮性的作用來自甙元，糖則能增強甙元的水溶性，延長其作用，一般以三糖甙作用。
「藥理作用」
1.正性肌力作用（positive inotropic action）即加強心肌收縮性，這是選擇性對心肌細胞的作用，可見于離體*狀肌及體外培養(yǎng)細胞的實驗中，這一作用是劑量依賴性的，對心房和心室，對正常心和已衰心都有效。
正性肌力作用表現(xiàn)為心肌收縮張力和縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。這樣，在前后負荷不變的條件下，心每搏作功增加，搏出量增加。
從心動周期中左心室壓力與容積的關系看，也能證實這一作用，衰竭心的壓力容積環(huán)明顯右移上移，說明其收縮末和舒張末容積都增大，等容收縮時壓力發(fā)展較慢，搏出量減少。給予強心甙后則見壓力積環(huán)左移下移，舒張期壓力與容積都下降，搏出量增加。
強心甙對正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因為強心甙對正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通過反射作用，強心甙已降低了交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。
強心甙對心肌氧耗量的影響也隨心功能狀態(tài)而異。對正常心因加強收縮性而增加氧耗量，對CHF患者，因心臟原已肥厚，室壁張力也已提高，需有較多氧耗以維持較高的室壁張力。強心甙的正性肌力作用能使心體積縮小，室壁張力下降，乃使這部分氧耗降低，降低部分常超過收縮性增加所致的氧耗增加部分，因此總的氧耗有所降低。
2.負性頻率作用（negative chronotropic action）即減慢竇性頻率，對CHF而竇律較快者尤為明顯。這一作用由強心甙增強迷走神經(jīng)傳出沖動所引起，也有交感神經(jīng)活性反射性降低的因素參與。這主要是增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果。因CHF時感受器細胞Na+-K+ -ATP酶活性增高，使胞內(nèi)多K+，呈超極化，細胞敏感性降低，竇弓反射失靈，乃使交感神經(jīng)及RAAS功能提高。強心甙直接抑制感受器Na+-K+ -ATP酶，敏化感受器，恢復竇弓反射。得以增強迷走神經(jīng)活性，并降低交感神經(jīng)活性。
減慢竇性頻率對CHF患者是有利的，它使心有較好休息、獲得較多的冠狀動脈血液供應，又使靜脈回心血量更充分而能搏出更多血液。但減慢竇性頻率并非強心甙取得療效的必要條件，臨床上常在心率減慢之前或心率并不減慢的情況下，見到強心甙的治療效果，如水腫減輕及呼吸急促的緩解等。
3.對電生理特性的影響這些影響比較復雜，它有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同，茲將其主要電生理作用的總效應列表如下：
表23-1 強心甙對心肌的電生理作用
電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維
自律性 ↓ ↑
傳導性 ↓
有效不應期 ↓ ↓
治療量強心甙加強迷走神經(jīng)活性而降低竇房結(jié)自律性，因迷走神經(jīng)加速K+外流，能增加舒張電位（負值更大），與閾電位距離加大，從而降低自律性。與此相反，強心甙能提高浦肯野纖維的自律性，在此迷走神經(jīng)影響很小，強心甙直接抑制Na+-K+ -ARP酶的作用發(fā)揮主要影響，結(jié)果是細胞內(nèi)失K+，舒張電位減弱（負值減少），與閾電位距離縮短，從而提高自律性。
強心甙減慢房室結(jié)傳導性是加強迷走神經(jīng)活性減慢Ca2+內(nèi)流的結(jié)果，慢反應電活動的房室結(jié)的除極是Ca2+內(nèi)流所介導的。
強心甙縮短心房不應期也由迷走神經(jīng)促K+外流所介導。縮短浦肯野纖維有效不應期是抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)失K+，舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位的結(jié)果。
4.對心電圖的影響 治療量強心甙最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚鉤狀，隨后還見P-R間期延長，反映房室傳導減慢，Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P-P間期延長則是竇性頻率減慢的反映。
中毒量強心甙會引起各種心律失常，心電圖也會出現(xiàn)相應變化。
5.對其他系統(tǒng)的作用①對血管：強心甙能使動脈壓升高，外周阻力上升，此作用與交感神經(jīng)、腎上腺及輸出量的變化無關，說明是直接收縮血管平滑肌所致。已證明強心甙能收縮下肢、腸系膜血管及冠狀血管等。正常人用藥后血管阻力升高約23%，局部組織血流減少。CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低，其影響超過直接收縮血管的效應，因此血管阻力下降，心輸出量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。②對腎：CHF患者用強心甙后利尿明顯，是正性肌力作用使腎血流增加所繼發(fā)的。對正常人或非心性水腫患者也有輕度利尿作用，是抑制腎小管細胞Na+-K+ -ATP酶，減少腎小管對Na+的再呼吸的結(jié)果。③對神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)而引起嘔吐。嚴重中毒時還引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫安甚至驚厥。中毒量強心甙還明顯增強交感神經(jīng)的活性，有中樞和外周兩方面影響。這也參與了中毒量所致的心律失常的發(fā)病過程。
「正性肌力作用機制」三方面因素決定著心肌收縮過程，它們是收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白；物質(zhì)化謝與能量供應；興奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質(zhì)Ca2+.已證明強心甙對前二方面并無直接影響，卻能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量，并認為這是強心甙正性肌力作用的基本機制。
從原發(fā)作用部位的亞細胞或分子結(jié)構(gòu)看，強心甙只與細胞膜上Na+-K+-ATP酶相結(jié)合并抑制之。已認為Na+-K+-ATP酶就是強心甙的受體，它是一個二聚體，由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外兩側(cè)，分子量112000D，約含1021個氨基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關。
現(xiàn)知α亞單位有8個疏水性跨膜α-螺旋段，H1～H8，分屬于N端和C端1/3，所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結(jié)構(gòu)域，其中包含ATP結(jié)合水解部位501位賴氨酸，ATP水解成的磷酸則結(jié)合于369位天冬氨酸。
強心甙與酶的結(jié)合位點，曾認為在N端H1-H2間的胞外袢上，但未能最后確定，僅知此胞外袢能影響結(jié)合過程中的構(gòu)象變化，使酶活性下降。體內(nèi)條件下，治療量強心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。胞內(nèi)Na+量增多后，再通過Na+-Ca2+雙向交換機制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。對Ca2+而言，結(jié)果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲存增多。另也證實，細胞內(nèi)Ca2+少量增加時，還能增強Ca2+離子流，使每一動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過程。這樣，在強心甙作用下，心肌細胞內(nèi)可利用的Ca2+量增加，使收縮加強。
在多種條件下，強心甙的正性肌力與Na+-K+-ATP酶的抑制之間顯示了平行關系：如細胞內(nèi)Na+增加，能使兩種作用的發(fā)生速率都加快；細胞外K+增加則降低兩作用的發(fā)生速率；減少細胞外K+使兩種作用都能延長；另見強心甙對不同種類動物的這兩種作用在強度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關系為上述作用機制提供了有力氣的支持。
中毒量強心甙嚴重抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細胞內(nèi)K+量明顯減少，后者導致心細胞自律性增高，傳導減慢，容易引起心律失常。
「體內(nèi)過程」常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質(zhì)基本相同，但因藥代動力學性狀有別，使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C14位有一極性基團羥基，其極性低而脂溶性高，所以口服吸收率較高，原形經(jīng)腎排泄較少。地高辛在C12、C14位各有一羥基，極性略高，所以口服吸收率略差，原形經(jīng)腎排泄略多。
1.吸收洋地黃毒甙口服吸收穩(wěn)定完全，其生物利用度高達100%，地高辛生物利用度約60%～80%，個體差異顯著。不同片劑產(chǎn)品的吸收率差異更大，變動在20%～80%之間，這與地高辛原料顆粒大小有關。顆粒小溶出度高，吸收率高，反之則低。經(jīng)改進制備工藝中顆粒體積后，其生物利用度已經(jīng)提高，差異縮小，中國藥典規(guī)定地高辛片劑一小時的溶出度不得低于65%.強心甙口服吸收后，部分經(jīng)肝與膽管排入腸道而被再吸收，形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有一定關系。
2.分布強心甙進入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合而分布全身。洋地黃毒甙結(jié)合較多，在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7：5.4：2.9：1.地高辛結(jié)合較少，分布于各組織中，以腎內(nèi)濃度，心、骨骼肌中次之。
3.代謝轉(zhuǎn)化泮地黃毒甙脂溶性較高，易進入肝細胞，代謝較多。它可經(jīng)P450氧化脫糖成甙元，再在C3位轉(zhuǎn)為α構(gòu)型而失效；部分在C12位被羥基化轉(zhuǎn)化成地高辛仍屬有效，在人體中此轉(zhuǎn)化約占總代謝量的8%；又有部分甙元的不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應；代謝產(chǎn)物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。地高辛的代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛，繼而再被脫糖，內(nèi)酯環(huán)氫化，與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎外排。二氫地高辛的生成有賴于腸道細菌Eubact.lentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌，減少二氫地高辛的生成，具有提高地高辛血藥濃度的效應。
4.排泄洋地黃毒甙排泄緩慢，是它作用持久的主要原因。它的代謝產(chǎn)物多數(shù)經(jīng)腎，少量經(jīng)腸道排出。少量原形物也經(jīng)腎排泄。地高辛經(jīng)腎小球過濾，部分也經(jīng)腎小管分泌排出，每日可排出體內(nèi)量的1/3.
5.影響藥代動力學的因素強心甙的小兒用量，按體重計，較成人高。地高辛維持量2歲以下兒童為0.015～0.02mg/kg，2歲以上為0.01～0.015mg/kg，因兒童排泄較多，血漿蛋白結(jié)合率較低，分布容積較大。老年人用量以少于成年人20%～30%為宜。地高辛維持量為0.125～0.2mg，因老年人腎排泄少，分布容積小，血濃較高。
表23-2 兩種強心甙的藥代動力學參數(shù)與用量
洋地黃毒甙 地高辛 洋地黃毒甙 地高辛
口服吸收% 90～100 60～85 給藥法 口服 口服
蛋白結(jié)合% 97 25 作用開始（h） 2 1～2
肝腸循環(huán)% 26 7 達峰濃度（h） 8～12 4～8
原形腎排泄% 10 60～90 毒性消失（天） 3～7 1～2
代謝轉(zhuǎn)化% 70 20 作用完全消失 2～3周 3～6天
分布容積（L/kg） 0.6 5.1～8.1 全效量（mg） 0.8～1.2 0.75～1.25
消除半衰期 5～7天 36h 維持量（mg） 0.05～0.3 0.125～0.5
治療血漿濃度（ng/ml） 10～35 0.5～2.0
肝疾患嚴重時會影響藥的代謝和血漿蛋白結(jié)合率。但一般肝病時，洋地黃毒甙的消除并未減慢反而加快。因此時血漿蛋白減少，游離強心甙增多反多被代謝。
腎疾病時，地高辛排泄減少，其用量應根據(jù)肌酐清除率計算。洋地黃毒甙的消除則與腎功能無明顯關系。
毒毛花甙K（strophantin K）含較多羥基，極性高，口服吸收僅5%，作靜脈注射用。幾無代謝，以原形經(jīng)腎排泄。半衰期約19h，是短效藥，現(xiàn)已少用。
「臨床應用」強心甙主要用于治療CHF和某些心律失常。
1.CHf 各種原因如心肌缺血、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病、心肌炎（風濕性、病毒性）、甲狀腺機能亢進及嚴重貧血等所引起的CHF，都可應用強心甙。通過正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以緩解動脈系統(tǒng)缺血和靜脈系統(tǒng)淤血，取得對癥治療效果。但強心甙對不同原因引起的CHF，在對癥治療的效果上卻有很大差別。它對瓣膜病、高血壓、先天性心臟病等所引起者療效良好。對繼發(fā)于嚴重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF則療效較差，因這些情況下，心肌能量生產(chǎn)已有障礙，而強心甙又不能改進能量的生產(chǎn)。對肺原性心臟病、嚴重心肌損傷或活動性心肌炎如風濕活動期的CHF，強心甙療效也差，因為此時心肌缺氧，既有能量生產(chǎn)障礙，又易發(fā)生強心甙中毒，使藥量也受到限制，難以發(fā)揮療效。對心肌外機械因素引起的CHF，包括嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎，強心甙療效更差甚至無效，因為此時左室舒張充盈受限，搏出量受限，難以緩解癥狀。
2.強心甙對CHF的治療價值近年有大規(guī)模、隨機、對照、雙盲的臨床研究證實地高辛確能緩解或消除癥狀，改善血流動力學變化，提高運動耐力，加強左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。
對竇性節(jié)律的中、輕度CHF患者，現(xiàn)已肯定地高辛能增加射血分數(shù)，改善左心室功能，防止病情惡化。
現(xiàn)認為對有癥狀的心室收縮功能不全的CHF患者，地高辛療效明確，仍是常用藥物。地高辛合用利尿藥是CHF的基礎用藥。
與其他治療CHF的藥物相比，強心甙有以下優(yōu)點：它應用方便，每日口服一次即可；長期久用療效不減；一般有效劑量毒副反應并不嚴重。強心甙的主要缺點是沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙。
3.心律失常強心甙常用于治療心房纖顫、心房撲動及陣發(fā)性室上性心動過速。
心房纖顫時，心房的過多沖動可能下傳到達心室，引起心室頻率過快，妨礙心排血，導致嚴重循環(huán)障礙，這是心房纖顫的危害所在。此時，強心甙是主要藥物。用藥目的不在于停止房顫而在于保護心室免受來自心房的過多沖動的影響，減少心室頻率。用藥后多數(shù)患者的心房纖顫并未停止，而循環(huán)障礙得以糾正。這是強心甙抑制房室傳導的結(jié)果，使較多沖動不能穿透房室結(jié)下達心室而隱匿在房室結(jié)中。
心房撲動時，源于心房的沖動與房顫時相比較少較強，易于傳入心室，使室率過快而難以控制，強心甙的治療功能在于它能不均一地縮短心房不應期，引起折返激動，使心房撲動轉(zhuǎn)為心房纖顫，然后再發(fā)揮治療心房纖顫的作用。某些患者在轉(zhuǎn)為房顫后，停用強心甙，有可能恢復竇性節(jié)律。因為停用強心甙就是取消它的縮短心房不應期的作用，就相對地延長不應期，可使折返沖動落入較長的不應期而停止折返，于是竇性節(jié)律得以恢復。
陣發(fā)性室上性心動過速，強心甙通過興奮迷走神經(jīng)減慢房室傳導的作用，可有療效。
「不良反應及其防治」以往用量偏高，中毒發(fā)生率接近20%，現(xiàn)用量減少，又常采用逐日給恒量地高辛法，故中毒率明顯下降，已低于12%.
1.毒性作用的表現(xiàn)較常見的有胃腸道反應，發(fā)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，應注意與強心甙用量不足心衰未受控制所致的胃腸道癥狀相鑒別。后者由胃腸道淤血所引起。神經(jīng)系統(tǒng)反應有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等。還有黃視癥、綠視癥等。最嚴重的是心毒性反應，可出現(xiàn)各種心律失常，多見早見的是室性早搏，約占心反應的33%；次為房室阻滯約為18%；房室結(jié)性心動過速17%；房室結(jié)代節(jié)律12%；房性過速兼房室阻滯10%；室性過速8%；竇性停搏2%.這些心律失常由三方面毒性作用所引起：由浦肯野纖維自律性增高及遲后除極觸發(fā)活動所致的異位節(jié)律的出現(xiàn)；房室結(jié)傳導性的抑制；竇房結(jié)自律性的降低。
2.毒性作用的防治 先要明確中毒診斷，可根據(jù)心電圖的變化與臨床癥狀作出初步判斷。測定強心甙的血藥濃度則有重要意義。地高辛濃度在3.0ng/ml，洋地黃毒甙在45ng/ml以上可確診為中毒。預防上應注意誘發(fā)因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等。還應警惕中毒先兆的出現(xiàn)，如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心律過緩低于60次/分及色視障礙等。
解救上，對過速性心律失常者可用鉀鹽靜脈滴注，輕者可口服。細胞外K+可阻止強心甙與Na+-K+-ATP酶的結(jié)合，能阻止毒性發(fā)展。苯妥英鈉能控制室性早搏及心動過速而不抑制房室傳導，它能與強心甙競爭性爭奪Na+-K+-ATP酶而有解毒效應。利多卡因也有效。對中毒時的心動過緩或房室阻滯宜用阿托品解救。地高辛抗體的Fab片斷對強心甙有強大選擇性親和力，能使強心甙自Na+-K+ -ATP酶的結(jié)合中解離出來，解救致死性中毒有明確效果。它與地高辛的結(jié)合物可經(jīng)腎排泄。每毫克地高辛需用80mgFab拮抗之。
「給藥方法」強心甙的傳統(tǒng)用法分為兩步，既先獲足夠效應而后維持之。用藥先給全效量即“洋地黃化”，而后逐日給予維持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg，4小時后再給0.5mg，對危急病例可在5分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射地高辛1.0mg.維持量應每日補充體內(nèi)消除量，地高辛每日消除體內(nèi)儲存量35%，約為0.125～0.5mg.
現(xiàn)知逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個t1/2后就能在血中達到穩(wěn)態(tài)濃度。據(jù)此，對病情不急的CHF患者，現(xiàn)多采用地高辛（t1/2為36小時）逐日給予0.25～0.375mg，經(jīng)6～7天就能達到穩(wěn)定的有效濃度，從而取得穩(wěn)定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。
強心甙的用量應做到個體化，同一患者在不同病情下，用量也應增減。當體內(nèi)失鉀或腎功能減退時，為避免中毒應減少用量。當感染而增加心工作負荷時，為了保持療效，宜酌情加大用量。
「藥物相互作用」許多藥物干預地高辛的藥代動力學變化而影響其血藥濃度。消膽胺、新霉素在腸中與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，降低血藥濃度；奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃提高一倍，是奎尼丁自組織中置換出地高辛的結(jié)果，合并用藥時宜酌減地高辛用量約30%～50%；胺碘酮、維拉帕米等也能升高地高辛的血藥濃度。
近年發(fā)現(xiàn)CHF時既有心調(diào)節(jié)機制的變化，也有心β-腎上腺素受體信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的變化。
1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 這是CHF發(fā)病過程中早期的代償機制，是一種快速調(diào)節(jié)?；颊呓桓猩窠?jīng)活性增高，血中去甲腎上腺素濃度升高，從而使心肌收縮性增高，心率加快，血管收縮以維持血壓，這都起到代償作用。久后心肌氧耗量增加，后負荷增加，心工作加重，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)。
2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活這一系統(tǒng)對循環(huán)的調(diào)節(jié)較為緩慢。癥狀明顯的患者血漿腎素活性升高，血中血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）含量升高。RAAS的激活將強烈收縮血管，久之也將造成惡性循環(huán)。醛固酮增多促進水腫，ATⅡ還能促進去甲腎上腺素的釋放，加重發(fā)病過程。
3.精氨酸加壓素分泌增加輕癥患者血中精氨酸加壓素濃度已有升高，能促使外周血管收縮，既有利地維持血壓，又不利地惡化病情，可能參與了CHF晚期的發(fā)病過程。
4.其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化 心房排鈉因子（ANF）有排鈉利尿、擴張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕度、重度患者血中ANF含量增多，可能有緩解病情的功效。前列腺素E2、I2也是重要的內(nèi)源性血管擴張物質(zhì)，在CHF患者血中其濃度增高，也起到緩解發(fā)病過程的作用。內(nèi)皮依賴性松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO），能明顯擴張血管。實驗性心衰犬體內(nèi)EDRF減少。內(nèi)皮素在CHF患者體內(nèi)含量增多，可能參與血管收縮過程，但二者確切的發(fā)病學意義，尚待研究。
5.心細胞β1-受體的密度下降。CHF患者心肌細胞的β1-受體由占心肌腎上腺素受體的70%～80%降為50%，即β1-受體下調(diào)，這是受體長期與較高濃度去甲腎上腺素相接觸的結(jié)果，也是使心免受過量Ca2+負荷之害的一種保護機制。CHF時β1-受體與G蛋白脫偶聯(lián)，興奮性Gs量減少，抑制性Gi量增多，同時腺苷酸環(huán)化酶活性下降，細胞內(nèi)cAMP含量減少，但G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶的變化是原發(fā)還是繼發(fā)也待研究。
從上述多種調(diào)節(jié)機制和β1-受體信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的變化來看，現(xiàn)較重視CHF發(fā)病中的神經(jīng)內(nèi)分泌因素。治療上除用正性肌力藥加強收縮性，用擴管藥及利尿藥降低前、后負荷外，現(xiàn)也注意用血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）以糾正RAAS的激活，取得較好的治療效果。
本章將分別介紹強心甙，非甙類正性肌力作用藥，血管舒張藥及ACEI在CHF中的應用，利尿藥則詳見第二十七章。
第一節(jié) 強心甙
強心甙（cardiac glycosides）是一類有強心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。
「來源及化學」強心甙來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地黃毒甙（digitoxin）。
強心甙由糖和甙元結(jié)合而成。甙元由甾核與不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。甾核上C3、C14、C17位都有重要取代基。C3位β構(gòu)型的羥基是甾核與糖相結(jié)合的位點，脫糖后此羥基轉(zhuǎn)為α構(gòu)型，甙元即失去作用；C14必有一個β構(gòu)型羥基，缺此則甙元失效；C17聯(lián)結(jié)β構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)若是飽和或被打開，就會減弱或取消甙元作用。
強心甙加強心肌收縮性的作用來自甙元，糖則能增強甙元的水溶性，延長其作用，一般以三糖甙作用。
「藥理作用」
1.正性肌力作用（positive inotropic action）即加強心肌收縮性，這是選擇性對心肌細胞的作用，可見于離體*狀肌及體外培養(yǎng)細胞的實驗中，這一作用是劑量依賴性的，對心房和心室，對正常心和已衰心都有效。
正性肌力作用表現(xiàn)為心肌收縮張力和縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。這樣，在前后負荷不變的條件下，心每搏作功增加，搏出量增加。
從心動周期中左心室壓力與容積的關系看，也能證實這一作用，衰竭心的壓力容積環(huán)明顯右移上移，說明其收縮末和舒張末容積都增大，等容收縮時壓力發(fā)展較慢，搏出量減少。給予強心甙后則見壓力積環(huán)左移下移，舒張期壓力與容積都下降，搏出量增加。
強心甙對正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因為強心甙對正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通過反射作用，強心甙已降低了交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。
強心甙對心肌氧耗量的影響也隨心功能狀態(tài)而異。對正常心因加強收縮性而增加氧耗量，對CHF患者，因心臟原已肥厚，室壁張力也已提高，需有較多氧耗以維持較高的室壁張力。強心甙的正性肌力作用能使心體積縮小，室壁張力下降，乃使這部分氧耗降低，降低部分常超過收縮性增加所致的氧耗增加部分，因此總的氧耗有所降低。
2.負性頻率作用（negative chronotropic action）即減慢竇性頻率，對CHF而竇律較快者尤為明顯。這一作用由強心甙增強迷走神經(jīng)傳出沖動所引起，也有交感神經(jīng)活性反射性降低的因素參與。這主要是增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果。因CHF時感受器細胞Na+-K+ -ATP酶活性增高，使胞內(nèi)多K+，呈超極化，細胞敏感性降低，竇弓反射失靈，乃使交感神經(jīng)及RAAS功能提高。強心甙直接抑制感受器Na+-K+ -ATP酶，敏化感受器，恢復竇弓反射。得以增強迷走神經(jīng)活性，并降低交感神經(jīng)活性。
減慢竇性頻率對CHF患者是有利的，它使心有較好休息、獲得較多的冠狀動脈血液供應，又使靜脈回心血量更充分而能搏出更多血液。但減慢竇性頻率并非強心甙取得療效的必要條件，臨床上常在心率減慢之前或心率并不減慢的情況下，見到強心甙的治療效果，如水腫減輕及呼吸急促的緩解等。
3.對電生理特性的影響這些影響比較復雜，它有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同，茲將其主要電生理作用的總效應列表如下：
表23-1 強心甙對心肌的電生理作用
電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維
自律性 ↓ ↑
傳導性 ↓
有效不應期 ↓ ↓
治療量強心甙加強迷走神經(jīng)活性而降低竇房結(jié)自律性，因迷走神經(jīng)加速K+外流，能增加舒張電位（負值更大），與閾電位距離加大，從而降低自律性。與此相反，強心甙能提高浦肯野纖維的自律性，在此迷走神經(jīng)影響很小，強心甙直接抑制Na+-K+ -ARP酶的作用發(fā)揮主要影響，結(jié)果是細胞內(nèi)失K+，舒張電位減弱（負值減少），與閾電位距離縮短，從而提高自律性。
強心甙減慢房室結(jié)傳導性是加強迷走神經(jīng)活性減慢Ca2+內(nèi)流的結(jié)果，慢反應電活動的房室結(jié)的除極是Ca2+內(nèi)流所介導的。
強心甙縮短心房不應期也由迷走神經(jīng)促K+外流所介導。縮短浦肯野纖維有效不應期是抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)失K+，舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位的結(jié)果。
4.對心電圖的影響 治療量強心甙最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚鉤狀，隨后還見P-R間期延長，反映房室傳導減慢，Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P-P間期延長則是竇性頻率減慢的反映。
中毒量強心甙會引起各種心律失常，心電圖也會出現(xiàn)相應變化。
5.對其他系統(tǒng)的作用①對血管：強心甙能使動脈壓升高，外周阻力上升，此作用與交感神經(jīng)、腎上腺及輸出量的變化無關，說明是直接收縮血管平滑肌所致。已證明強心甙能收縮下肢、腸系膜血管及冠狀血管等。正常人用藥后血管阻力升高約23%，局部組織血流減少。CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低，其影響超過直接收縮血管的效應，因此血管阻力下降，心輸出量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。②對腎：CHF患者用強心甙后利尿明顯，是正性肌力作用使腎血流增加所繼發(fā)的。對正常人或非心性水腫患者也有輕度利尿作用，是抑制腎小管細胞Na+-K+ -ATP酶，減少腎小管對Na+的再呼吸的結(jié)果。③對神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)而引起嘔吐。嚴重中毒時還引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫安甚至驚厥。中毒量強心甙還明顯增強交感神經(jīng)的活性，有中樞和外周兩方面影響。這也參與了中毒量所致的心律失常的發(fā)病過程。
「正性肌力作用機制」三方面因素決定著心肌收縮過程，它們是收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白；物質(zhì)化謝與能量供應；興奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質(zhì)Ca2+.已證明強心甙對前二方面并無直接影響，卻能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量，并認為這是強心甙正性肌力作用的基本機制。
從原發(fā)作用部位的亞細胞或分子結(jié)構(gòu)看，強心甙只與細胞膜上Na+-K+-ATP酶相結(jié)合并抑制之。已認為Na+-K+-ATP酶就是強心甙的受體，它是一個二聚體，由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外兩側(cè)，分子量112000D，約含1021個氨基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關。
現(xiàn)知α亞單位有8個疏水性跨膜α-螺旋段，H1～H8，分屬于N端和C端1/3，所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結(jié)構(gòu)域，其中包含ATP結(jié)合水解部位501位賴氨酸，ATP水解成的磷酸則結(jié)合于369位天冬氨酸。
強心甙與酶的結(jié)合位點，曾認為在N端H1-H2間的胞外袢上，但未能最后確定，僅知此胞外袢能影響結(jié)合過程中的構(gòu)象變化，使酶活性下降。體內(nèi)條件下，治療量強心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。胞內(nèi)Na+量增多后，再通過Na+-Ca2+雙向交換機制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。對Ca2+而言，結(jié)果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲存增多。另也證實，細胞內(nèi)Ca2+少量增加時，還能增強Ca2+離子流，使每一動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過程。這樣，在強心甙作用下，心肌細胞內(nèi)可利用的Ca2+量增加，使收縮加強。
在多種條件下，強心甙的正性肌力與Na+-K+-ATP酶的抑制之間顯示了平行關系：如細胞內(nèi)Na+增加，能使兩種作用的發(fā)生速率都加快；細胞外K+增加則降低兩作用的發(fā)生速率；減少細胞外K+使兩種作用都能延長；另見強心甙對不同種類動物的這兩種作用在強度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關系為上述作用機制提供了有力氣的支持。
中毒量強心甙嚴重抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細胞內(nèi)K+量明顯減少，后者導致心細胞自律性增高，傳導減慢，容易引起心律失常。
「體內(nèi)過程」常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質(zhì)基本相同，但因藥代動力學性狀有別，使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C14位有一極性基團羥基，其極性低而脂溶性高，所以口服吸收率較高，原形經(jīng)腎排泄較少。地高辛在C12、C14位各有一羥基，極性略高，所以口服吸收率略差，原形經(jīng)腎排泄略多。
1.吸收洋地黃毒甙口服吸收穩(wěn)定完全，其生物利用度高達100%，地高辛生物利用度約60%～80%，個體差異顯著。不同片劑產(chǎn)品的吸收率差異更大，變動在20%～80%之間，這與地高辛原料顆粒大小有關。顆粒小溶出度高，吸收率高，反之則低。經(jīng)改進制備工藝中顆粒體積后，其生物利用度已經(jīng)提高，差異縮小，中國藥典規(guī)定地高辛片劑一小時的溶出度不得低于65%.強心甙口服吸收后，部分經(jīng)肝與膽管排入腸道而被再吸收，形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有一定關系。
2.分布強心甙進入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合而分布全身。洋地黃毒甙結(jié)合較多，在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7：5.4：2.9：1.地高辛結(jié)合較少，分布于各組織中，以腎內(nèi)濃度，心、骨骼肌中次之。
3.代謝轉(zhuǎn)化泮地黃毒甙脂溶性較高，易進入肝細胞，代謝較多。它可經(jīng)P450氧化脫糖成甙元，再在C3位轉(zhuǎn)為α構(gòu)型而失效；部分在C12位被羥基化轉(zhuǎn)化成地高辛仍屬有效，在人體中此轉(zhuǎn)化約占總代謝量的8%；又有部分甙元的不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應；代謝產(chǎn)物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。地高辛的代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛，繼而再被脫糖，內(nèi)酯環(huán)氫化，與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎外排。二氫地高辛的生成有賴于腸道細菌Eubact.lentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌，減少二氫地高辛的生成，具有提高地高辛血藥濃度的效應。
4.排泄洋地黃毒甙排泄緩慢，是它作用持久的主要原因。它的代謝產(chǎn)物多數(shù)經(jīng)腎，少量經(jīng)腸道排出。少量原形物也經(jīng)腎排泄。地高辛經(jīng)腎小球過濾，部分也經(jīng)腎小管分泌排出，每日可排出體內(nèi)量的1/3.
5.影響藥代動力學的因素強心甙的小兒用量，按體重計，較成人高。地高辛維持量2歲以下兒童為0.015～0.02mg/kg，2歲以上為0.01～0.015mg/kg，因兒童排泄較多，血漿蛋白結(jié)合率較低，分布容積較大。老年人用量以少于成年人20%～30%為宜。地高辛維持量為0.125～0.2mg，因老年人腎排泄少，分布容積小，血濃較高。
表23-2 兩種強心甙的藥代動力學參數(shù)與用量
洋地黃毒甙 地高辛 洋地黃毒甙 地高辛
口服吸收% 90～100 60～85 給藥法 口服 口服
蛋白結(jié)合% 97 25 作用開始（h） 2 1～2
肝腸循環(huán)% 26 7 達峰濃度（h） 8～12 4～8
原形腎排泄% 10 60～90 毒性消失（天） 3～7 1～2
代謝轉(zhuǎn)化% 70 20 作用完全消失 2～3周 3～6天
分布容積（L/kg） 0.6 5.1～8.1 全效量（mg） 0.8～1.2 0.75～1.25
消除半衰期 5～7天 36h 維持量（mg） 0.05～0.3 0.125～0.5
治療血漿濃度（ng/ml） 10～35 0.5～2.0
肝疾患嚴重時會影響藥的代謝和血漿蛋白結(jié)合率。但一般肝病時，洋地黃毒甙的消除并未減慢反而加快。因此時血漿蛋白減少，游離強心甙增多反多被代謝。
腎疾病時，地高辛排泄減少，其用量應根據(jù)肌酐清除率計算。洋地黃毒甙的消除則與腎功能無明顯關系。
毒毛花甙K（strophantin K）含較多羥基，極性高，口服吸收僅5%，作靜脈注射用。幾無代謝，以原形經(jīng)腎排泄。半衰期約19h，是短效藥，現(xiàn)已少用。
「臨床應用」強心甙主要用于治療CHF和某些心律失常。
1.CHf 各種原因如心肌缺血、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病、心肌炎（風濕性、病毒性）、甲狀腺機能亢進及嚴重貧血等所引起的CHF，都可應用強心甙。通過正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以緩解動脈系統(tǒng)缺血和靜脈系統(tǒng)淤血，取得對癥治療效果。但強心甙對不同原因引起的CHF，在對癥治療的效果上卻有很大差別。它對瓣膜病、高血壓、先天性心臟病等所引起者療效良好。對繼發(fā)于嚴重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF則療效較差，因這些情況下，心肌能量生產(chǎn)已有障礙，而強心甙又不能改進能量的生產(chǎn)。對肺原性心臟病、嚴重心肌損傷或活動性心肌炎如風濕活動期的CHF，強心甙療效也差，因為此時心肌缺氧，既有能量生產(chǎn)障礙，又易發(fā)生強心甙中毒，使藥量也受到限制，難以發(fā)揮療效。對心肌外機械因素引起的CHF，包括嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎，強心甙療效更差甚至無效，因為此時左室舒張充盈受限，搏出量受限，難以緩解癥狀。
2.強心甙對CHF的治療價值近年有大規(guī)模、隨機、對照、雙盲的臨床研究證實地高辛確能緩解或消除癥狀，改善血流動力學變化，提高運動耐力，加強左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。
對竇性節(jié)律的中、輕度CHF患者，現(xiàn)已肯定地高辛能增加射血分數(shù)，改善左心室功能，防止病情惡化。
現(xiàn)認為對有癥狀的心室收縮功能不全的CHF患者，地高辛療效明確，仍是常用藥物。地高辛合用利尿藥是CHF的基礎用藥。
與其他治療CHF的藥物相比，強心甙有以下優(yōu)點：它應用方便，每日口服一次即可；長期久用療效不減；一般有效劑量毒副反應并不嚴重。強心甙的主要缺點是沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙。
3.心律失常強心甙常用于治療心房纖顫、心房撲動及陣發(fā)性室上性心動過速。
心房纖顫時，心房的過多沖動可能下傳到達心室，引起心室頻率過快，妨礙心排血，導致嚴重循環(huán)障礙，這是心房纖顫的危害所在。此時，強心甙是主要藥物。用藥目的不在于停止房顫而在于保護心室免受來自心房的過多沖動的影響，減少心室頻率。用藥后多數(shù)患者的心房纖顫并未停止，而循環(huán)障礙得以糾正。這是強心甙抑制房室傳導的結(jié)果，使較多沖動不能穿透房室結(jié)下達心室而隱匿在房室結(jié)中。
心房撲動時，源于心房的沖動與房顫時相比較少較強，易于傳入心室，使室率過快而難以控制，強心甙的治療功能在于它能不均一地縮短心房不應期，引起折返激動，使心房撲動轉(zhuǎn)為心房纖顫，然后再發(fā)揮治療心房纖顫的作用。某些患者在轉(zhuǎn)為房顫后，停用強心甙，有可能恢復竇性節(jié)律。因為停用強心甙就是取消它的縮短心房不應期的作用，就相對地延長不應期，可使折返沖動落入較長的不應期而停止折返，于是竇性節(jié)律得以恢復。
陣發(fā)性室上性心動過速，強心甙通過興奮迷走神經(jīng)減慢房室傳導的作用，可有療效。
「不良反應及其防治」以往用量偏高，中毒發(fā)生率接近20%，現(xiàn)用量減少，又常采用逐日給恒量地高辛法，故中毒率明顯下降，已低于12%.
1.毒性作用的表現(xiàn)較常見的有胃腸道反應，發(fā)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，應注意與強心甙用量不足心衰未受控制所致的胃腸道癥狀相鑒別。后者由胃腸道淤血所引起。神經(jīng)系統(tǒng)反應有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等。還有黃視癥、綠視癥等。最嚴重的是心毒性反應，可出現(xiàn)各種心律失常，多見早見的是室性早搏，約占心反應的33%；次為房室阻滯約為18%；房室結(jié)性心動過速17%；房室結(jié)代節(jié)律12%；房性過速兼房室阻滯10%；室性過速8%；竇性停搏2%.這些心律失常由三方面毒性作用所引起：由浦肯野纖維自律性增高及遲后除極觸發(fā)活動所致的異位節(jié)律的出現(xiàn)；房室結(jié)傳導性的抑制；竇房結(jié)自律性的降低。
2.毒性作用的防治 先要明確中毒診斷，可根據(jù)心電圖的變化與臨床癥狀作出初步判斷。測定強心甙的血藥濃度則有重要意義。地高辛濃度在3.0ng/ml，洋地黃毒甙在45ng/ml以上可確診為中毒。預防上應注意誘發(fā)因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等。還應警惕中毒先兆的出現(xiàn)，如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心律過緩低于60次/分及色視障礙等。
解救上，對過速性心律失常者可用鉀鹽靜脈滴注，輕者可口服。細胞外K+可阻止強心甙與Na+-K+-ATP酶的結(jié)合，能阻止毒性發(fā)展。苯妥英鈉能控制室性早搏及心動過速而不抑制房室傳導，它能與強心甙競爭性爭奪Na+-K+-ATP酶而有解毒效應。利多卡因也有效。對中毒時的心動過緩或房室阻滯宜用阿托品解救。地高辛抗體的Fab片斷對強心甙有強大選擇性親和力，能使強心甙自Na+-K+ -ATP酶的結(jié)合中解離出來，解救致死性中毒有明確效果。它與地高辛的結(jié)合物可經(jīng)腎排泄。每毫克地高辛需用80mgFab拮抗之。
「給藥方法」強心甙的傳統(tǒng)用法分為兩步，既先獲足夠效應而后維持之。用藥先給全效量即“洋地黃化”，而后逐日給予維持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg，4小時后再給0.5mg，對危急病例可在5分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射地高辛1.0mg.維持量應每日補充體內(nèi)消除量，地高辛每日消除體內(nèi)儲存量35%，約為0.125～0.5mg.
現(xiàn)知逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個t1/2后就能在血中達到穩(wěn)態(tài)濃度。據(jù)此，對病情不急的CHF患者，現(xiàn)多采用地高辛（t1/2為36小時）逐日給予0.25～0.375mg，經(jīng)6～7天就能達到穩(wěn)定的有效濃度，從而取得穩(wěn)定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。
強心甙的用量應做到個體化，同一患者在不同病情下，用量也應增減。當體內(nèi)失鉀或腎功能減退時，為避免中毒應減少用量。當感染而增加心工作負荷時，為了保持療效，宜酌情加大用量。
「藥物相互作用」許多藥物干預地高辛的藥代動力學變化而影響其血藥濃度。消膽胺、新霉素在腸中與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，降低血藥濃度；奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃提高一倍，是奎尼丁自組織中置換出地高辛的結(jié)果，合并用藥時宜酌減地高辛用量約30%～50%；胺碘酮、維拉帕米等也能升高地高辛的血藥濃度。