[案情]
患兒男性，9歲，因頭痛就診。某醫(yī)師未作詳細(xì)檢查，即將硫酸慶大霉素16萬單位稀釋于20毫升25%葡萄注射液中，靜脈推注。約十分鐘后患兒出現(xiàn)全身抽搐、牙關(guān)緊咬、后出現(xiàn)大小便失禁、昏迷。轉(zhuǎn)院后體查：體溫41.5℃，脈率164次/分，血壓40/0mmHg.血常規(guī)：RBC450/mm3 ，Hb13.8g，WBC10800，分葉83%，桿狀2%，淋巴15%，血小板13萬/ mm3 ，血鉀5.1Eq/L，血鈉144.6Mep/L，血氯102.7Eq/L，血鈣4.7mg%，Co2結(jié)合力64容積。兩次便培養(yǎng)痢疾桿菌陰性。后經(jīng)過對癥治療無效，于注射慶大霉素后23小時死亡。
尸栓主要病理所見：肺多發(fā)灶性出血，出血區(qū)有壞死灶改變，小血管內(nèi)有血栓形成。腦水腫。肝細(xì)胞濁腫。輕度結(jié)腸炎。腎小管變性，集合管中有蛋白管型。心外膜有灶性出血。
[鑒定]
慶大霉素是常用的一種氨基甙類抗生素。隨著使用的普及和劑量的加大，嚴(yán)重不良反應(yīng)的報導(dǎo)也日益增多。我國藥典規(guī)定，慶大霉素不可靜脈推注，以防呼吸抑制的發(fā)生。但也有人報導(dǎo)靜脈直接注射不稀釋的慶大霉素（5秒至3分鐘）可以產(chǎn)生很高的，一過性的血清藥濃峰值，可也沒有因此而增加霉性。至于大劑量靜脈推注慶大霉素是否會引起嚴(yán)重的毒副作用，仍來見報導(dǎo)。最近，我們在對一例因靜脈推注慶大霉素是否會引嚴(yán)重的一毒副作用，仍來見報導(dǎo)。最近，我們在對一例因靜脈推注大齊量方大霉素后死亡的案件進(jìn)行法醫(yī)學(xué)鑒定時，對此種用法的毒性作用進(jìn)行了初步的研究的探討。
取健康成年家兔10只，體重2-2.5kg.分離頸動脈，插管。取血1ml.將硫酸慶大霉素（上海第一制藥廠，批號為870401）按實(shí)驗(yàn)動物不同公斤體重劑量（見表）稀釋于25%葡萄糖溶液中，總體積為5ml，在一分鐘內(nèi)從動脈插管注入血管中，記錄動物的反應(yīng)。5小時后仍未死亡的動物皆作解剖，取心、肺、肝、脾、腎、腦作常規(guī)石蠟切片，HE染色檢查。所取血液待析出血清后離心，取血清作鈣離子濃度檢查。對照組為一只成年健康家兔，重2.5kg，按上述方法處理。但以5ml125%葡萄糖代替慶大霉素注入，5小時后從動脈插管注入空氣處死。
1．給藥后的反應(yīng)：有兩只家兔，注射慶大霉素的量分另為每公斤體重4萬單位及6.4萬單位，注射后立刻出現(xiàn)呼吸急促、全身抽搐，后轉(zhuǎn)入深大呼吸、大小便失禁，5分鐘后死亡。其他3只家兔注射慶大霉素的量為每公斤重0.64萬單位不等。注射后出現(xiàn)四肢抽動，呼吸淺快，呈間歇性發(fā)作，程度與給藥齊量有平行關(guān)系。后逐漸轉(zhuǎn)入安靜，5小時后仍未死亡。對照動物在注射葡萄糖后無異常反應(yīng)。
2．血鈣測定：注射慶大霉素（對照組為葡萄）前及注射后5小時的血清鈣值見表。其中9號和10號因注射后5分鐘死亡，故無5小時后的測定值。
[評析]
近年來，隨著慶大霉素在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，劑量越來越大，毒副作用也日見增多 .主要有第作對顱神經(jīng)毒性、腎臟毒性、過敏反應(yīng)，電解質(zhì)、神經(jīng)肌肉阻滯等。這些毒副作用除過敏反應(yīng)外，多為較長時間使及慶霉素而產(chǎn)生的，而且晨正常使用途徑中（肌注、靜滴、鞘內(nèi)注射等）產(chǎn)生的。但是，近年來也發(fā)丙有人違反藥典規(guī)定的使用劑量或使用途徑，如大劑量靜脈推注，引起了一些嚴(yán)重的急性毒副作用。由于對這毒作用還未有較詳細(xì)的研究，有的又涉及到法醫(yī)醫(yī)鑒定的問題，因此，對這種用法造成的毒副作用還未有較詳細(xì)的研究，不僅有助于將來對類似的案例進(jìn)行法醫(yī)鑒定借鑒，也能為臨床用藥原則提供一些參考資料。
從本文中的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量靜脈推注慶大霉素可以迅速引起一系列反應(yīng)，首先是四肢顫動、抽搐、呼吸加快，嚴(yán)重的右出現(xiàn)全身抽搐、呼吸急促、大小便失禁及死亡。這些癥狀征的嚴(yán)重程度與用藥劑量有平行的關(guān)系，與本文的案例中患兒的癥狀體征相似。這就說明，大劑量靜脈推注慶大霉素，能給機(jī)體帶來急性毒副作用，并能迅速引起死亡。
為了控討毒性作用的機(jī)理，我們對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行了病理檢驗(yàn)，在給藥后短期內(nèi)（5分鐘）死亡的動物中，未發(fā)現(xiàn)明顯的。有特征性的病理改變。在給藥后5小時死的動物中，發(fā)現(xiàn)心肌有變性甚至漸進(jìn)性壞死的改變，部分心肌濁腫，嗜伊紅染色增強(qiáng)。隨著劑量的增加，這些病變也越趨嚴(yán)重。這種較炙特殊的病理改變還未見過報道，是否與慶大霉素的作用有直接關(guān)系，還有待于進(jìn)一步的研究來證實(shí)。其他器官如腎、肺等，除了淤血及輕度腎小管濁腫外，未見其他較特異的病變，當(dāng)然也可能是由于存活時間短還未產(chǎn)生明顯可見的器質(zhì)性病變之故。
本文案例中患兒出現(xiàn)了低血鈣，動物實(shí)驗(yàn)也有類似的現(xiàn)象，但程度較輕。慶大霉素與血鈣的關(guān)系早已有人研究。一般認(rèn)為，長期使用慶大霉素可以引韋低血鈣，機(jī)理可能與腎臟排匯鈣、鎂離子增加有關(guān)。也有人認(rèn)為，慶大霉素能與Ca2+競爭在生物膜上的結(jié)合點(diǎn)，引起生物細(xì)胞的功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，或神經(jīng)肌肉阻滯。還有人認(rèn)為，慶大霉素可能有絡(luò)合鈣離子而致低血鈣的作用。由于鈣離子具有許多重的生物功能，血鈣的降低可以影響神經(jīng)肌肉的功能而出殃手足抽搐，呼吸肌功能改變等癥狀，這與本文的案例及實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的癥狀相符。從出現(xiàn)時間如此迅速來看，難以用腎臟對鈣的排泄引起低血鈣來解釋，因而可能與慶大霉素與Ca2+競爭在生物膜上的位點(diǎn)，或與Ca2+絡(luò)合來影響鈣離子的功能有關(guān)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的心肌的變性改變，是否與血清鈣的改變有關(guān)還是慶大霉素直接作用于心肌細(xì)胞的結(jié)果還不能確定。
從實(shí)驗(yàn)及案例中的發(fā)病過程和病理改變看，死因顯然是不能用過敏反應(yīng)來解釋。我們考慮，慶大霉素大劑量注入血液中引起死亡的機(jī)理可能是：1.慶大霉素通過影響鈣離子發(fā)揮功能，阻斷神經(jīng)肌肉接頭，引起呼吸衰竭而死亡。有人在實(shí)驗(yàn)和臨床上也發(fā)現(xiàn)，搶救這類病人時，重復(fù)給予葡萄酸鈣能有助于病的康復(fù)，也支持這一機(jī)理。2.慶大霉素直接或間作用于心肌，導(dǎo)致心功能率亂而死亡。這一點(diǎn)有待于進(jìn)一步證實(shí)。當(dāng)然，也有可能同時存在以上兩個作用。
本所鑒定結(jié)論，認(rèn)為患兒的死亡符合在身體已有一定感染的基礎(chǔ)上，由于慶大霉素使用不當(dāng)（劑量過大，用藥途徑不當(dāng)）而產(chǎn)生了急性毒性作用，導(dǎo)到呼吸循環(huán)衰竭而死亡。
患兒男性，9歲，因頭痛就診。某醫(yī)師未作詳細(xì)檢查，即將硫酸慶大霉素16萬單位稀釋于20毫升25%葡萄注射液中，靜脈推注。約十分鐘后患兒出現(xiàn)全身抽搐、牙關(guān)緊咬、后出現(xiàn)大小便失禁、昏迷。轉(zhuǎn)院后體查：體溫41.5℃，脈率164次/分，血壓40/0mmHg.血常規(guī)：RBC450/mm3 ，Hb13.8g，WBC10800，分葉83%，桿狀2%，淋巴15%，血小板13萬/ mm3 ，血鉀5.1Eq/L，血鈉144.6Mep/L，血氯102.7Eq/L，血鈣4.7mg%，Co2結(jié)合力64容積。兩次便培養(yǎng)痢疾桿菌陰性。后經(jīng)過對癥治療無效，于注射慶大霉素后23小時死亡。
尸栓主要病理所見：肺多發(fā)灶性出血，出血區(qū)有壞死灶改變，小血管內(nèi)有血栓形成。腦水腫。肝細(xì)胞濁腫。輕度結(jié)腸炎。腎小管變性，集合管中有蛋白管型。心外膜有灶性出血。
[鑒定]
慶大霉素是常用的一種氨基甙類抗生素。隨著使用的普及和劑量的加大，嚴(yán)重不良反應(yīng)的報導(dǎo)也日益增多。我國藥典規(guī)定，慶大霉素不可靜脈推注，以防呼吸抑制的發(fā)生。但也有人報導(dǎo)靜脈直接注射不稀釋的慶大霉素（5秒至3分鐘）可以產(chǎn)生很高的，一過性的血清藥濃峰值，可也沒有因此而增加霉性。至于大劑量靜脈推注慶大霉素是否會引起嚴(yán)重的毒副作用，仍來見報導(dǎo)。最近，我們在對一例因靜脈推注慶大霉素是否會引嚴(yán)重的一毒副作用，仍來見報導(dǎo)。最近，我們在對一例因靜脈推注大齊量方大霉素后死亡的案件進(jìn)行法醫(yī)學(xué)鑒定時，對此種用法的毒性作用進(jìn)行了初步的研究的探討。
取健康成年家兔10只，體重2-2.5kg.分離頸動脈，插管。取血1ml.將硫酸慶大霉素（上海第一制藥廠，批號為870401）按實(shí)驗(yàn)動物不同公斤體重劑量（見表）稀釋于25%葡萄糖溶液中，總體積為5ml，在一分鐘內(nèi)從動脈插管注入血管中，記錄動物的反應(yīng)。5小時后仍未死亡的動物皆作解剖，取心、肺、肝、脾、腎、腦作常規(guī)石蠟切片，HE染色檢查。所取血液待析出血清后離心，取血清作鈣離子濃度檢查。對照組為一只成年健康家兔，重2.5kg，按上述方法處理。但以5ml125%葡萄糖代替慶大霉素注入，5小時后從動脈插管注入空氣處死。
1．給藥后的反應(yīng)：有兩只家兔，注射慶大霉素的量分另為每公斤體重4萬單位及6.4萬單位，注射后立刻出現(xiàn)呼吸急促、全身抽搐，后轉(zhuǎn)入深大呼吸、大小便失禁，5分鐘后死亡。其他3只家兔注射慶大霉素的量為每公斤重0.64萬單位不等。注射后出現(xiàn)四肢抽動，呼吸淺快，呈間歇性發(fā)作，程度與給藥齊量有平行關(guān)系。后逐漸轉(zhuǎn)入安靜，5小時后仍未死亡。對照動物在注射葡萄糖后無異常反應(yīng)。
2．血鈣測定：注射慶大霉素（對照組為葡萄）前及注射后5小時的血清鈣值見表。其中9號和10號因注射后5分鐘死亡，故無5小時后的測定值。
[評析]
近年來，隨著慶大霉素在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，劑量越來越大，毒副作用也日見增多 .主要有第作對顱神經(jīng)毒性、腎臟毒性、過敏反應(yīng)，電解質(zhì)、神經(jīng)肌肉阻滯等。這些毒副作用除過敏反應(yīng)外，多為較長時間使及慶霉素而產(chǎn)生的，而且晨正常使用途徑中（肌注、靜滴、鞘內(nèi)注射等）產(chǎn)生的。但是，近年來也發(fā)丙有人違反藥典規(guī)定的使用劑量或使用途徑，如大劑量靜脈推注，引起了一些嚴(yán)重的急性毒副作用。由于對這毒作用還未有較詳細(xì)的研究，有的又涉及到法醫(yī)醫(yī)鑒定的問題，因此，對這種用法造成的毒副作用還未有較詳細(xì)的研究，不僅有助于將來對類似的案例進(jìn)行法醫(yī)鑒定借鑒，也能為臨床用藥原則提供一些參考資料。
從本文中的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量靜脈推注慶大霉素可以迅速引起一系列反應(yīng)，首先是四肢顫動、抽搐、呼吸加快，嚴(yán)重的右出現(xiàn)全身抽搐、呼吸急促、大小便失禁及死亡。這些癥狀征的嚴(yán)重程度與用藥劑量有平行的關(guān)系，與本文的案例中患兒的癥狀體征相似。這就說明，大劑量靜脈推注慶大霉素，能給機(jī)體帶來急性毒副作用，并能迅速引起死亡。
為了控討毒性作用的機(jī)理，我們對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行了病理檢驗(yàn)，在給藥后短期內(nèi)（5分鐘）死亡的動物中，未發(fā)現(xiàn)明顯的。有特征性的病理改變。在給藥后5小時死的動物中，發(fā)現(xiàn)心肌有變性甚至漸進(jìn)性壞死的改變，部分心肌濁腫，嗜伊紅染色增強(qiáng)。隨著劑量的增加，這些病變也越趨嚴(yán)重。這種較炙特殊的病理改變還未見過報道，是否與慶大霉素的作用有直接關(guān)系，還有待于進(jìn)一步的研究來證實(shí)。其他器官如腎、肺等，除了淤血及輕度腎小管濁腫外，未見其他較特異的病變，當(dāng)然也可能是由于存活時間短還未產(chǎn)生明顯可見的器質(zhì)性病變之故。
本文案例中患兒出現(xiàn)了低血鈣，動物實(shí)驗(yàn)也有類似的現(xiàn)象，但程度較輕。慶大霉素與血鈣的關(guān)系早已有人研究。一般認(rèn)為，長期使用慶大霉素可以引韋低血鈣，機(jī)理可能與腎臟排匯鈣、鎂離子增加有關(guān)。也有人認(rèn)為，慶大霉素能與Ca2+競爭在生物膜上的結(jié)合點(diǎn)，引起生物細(xì)胞的功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，或神經(jīng)肌肉阻滯。還有人認(rèn)為，慶大霉素可能有絡(luò)合鈣離子而致低血鈣的作用。由于鈣離子具有許多重的生物功能，血鈣的降低可以影響神經(jīng)肌肉的功能而出殃手足抽搐，呼吸肌功能改變等癥狀，這與本文的案例及實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的癥狀相符。從出現(xiàn)時間如此迅速來看，難以用腎臟對鈣的排泄引起低血鈣來解釋，因而可能與慶大霉素與Ca2+競爭在生物膜上的位點(diǎn)，或與Ca2+絡(luò)合來影響鈣離子的功能有關(guān)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的心肌的變性改變，是否與血清鈣的改變有關(guān)還是慶大霉素直接作用于心肌細(xì)胞的結(jié)果還不能確定。
從實(shí)驗(yàn)及案例中的發(fā)病過程和病理改變看，死因顯然是不能用過敏反應(yīng)來解釋。我們考慮，慶大霉素大劑量注入血液中引起死亡的機(jī)理可能是：1.慶大霉素通過影響鈣離子發(fā)揮功能，阻斷神經(jīng)肌肉接頭，引起呼吸衰竭而死亡。有人在實(shí)驗(yàn)和臨床上也發(fā)現(xiàn)，搶救這類病人時，重復(fù)給予葡萄酸鈣能有助于病的康復(fù)，也支持這一機(jī)理。2.慶大霉素直接或間作用于心肌，導(dǎo)致心功能率亂而死亡。這一點(diǎn)有待于進(jìn)一步證實(shí)。當(dāng)然，也有可能同時存在以上兩個作用。
本所鑒定結(jié)論，認(rèn)為患兒的死亡符合在身體已有一定感染的基礎(chǔ)上，由于慶大霉素使用不當(dāng)（劑量過大，用藥途徑不當(dāng)）而產(chǎn)生了急性毒性作用，導(dǎo)到呼吸循環(huán)衰竭而死亡。