包合技術(shù)
第一節(jié) 概 述
通過包合技術(shù)形成一類獨(dú)特形式的絡(luò)合物稱為包合物。翻譯名有包合物、包藏物、加合物、包含物等。
分子包合物在藥劑研究領(lǐng)域很活躍，在50年代已被認(rèn)識(shí)到對(duì)藥劑處方前工作有著重要意義，最早的藥劑研究是higuchi和zuck的工作，他們的研究說明了包合現(xiàn)象的固有性狀，如包合物增加藥物溶解度和穩(wěn)定性．影響包合物中藥物在體內(nèi)的吸收、分布、包合方法，還影響藥物的起效時(shí)間和作用期限。
環(huán)糊精的應(yīng)用研究隨著工業(yè)化生產(chǎn)發(fā)展，20多年來有關(guān)它的研究報(bào)道很多，尤其在藥劑上的應(yīng)用令人矚目，因此研究應(yīng)用包合技術(shù)，開發(fā)研制藥物新劑型，新品種有著良好的前景。
一、包合物的組成和分類
包合物是一種分子的空間結(jié)構(gòu)中全部或部分包種另一種分子而成。具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。故包合物又稱為分子膠囊。
包合物的分類方法常見的有兩種。
(一)按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類 即frank分類法。
1．多分子包含物 多分子包合物是若干主分子由氫鍵連結(jié)，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合輔料有：硫脲、尿素、去氧膽酸、對(duì)苯二酚、苯酚等。
2．單分子包合物 單分子包合物由單一的主分子與單一客分子包合而成。即單個(gè)半分子的一個(gè)空洞，包合一個(gè)客分子，如具有管狀空洞的包合輔料環(huán)糊精。
3．大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。常見的有葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質(zhì)等。在藥劑的研究和生產(chǎn)中用途頗廣。
(二)按包合物的幾何形狀分類
1．管狀包合物 是由一種分子構(gòu)成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物。
2．籠狀包合物 是客分子進(jìn)入幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合，重要的有對(duì)苯二酚包合物和鄰百里園三交酯包合物。
對(duì)苯二酚(氫酪)包合物，三分子對(duì)苯二酣借o—h…o型氫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)、兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)一正一反結(jié)合，即開口端互相交叉構(gòu)成一個(gè)籠子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氫、溴化氫、硫化氫、氬、氪等大小合適的分子或原子填充其中形成晶格包合物，這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解。此類包合物制備簡(jiǎn)單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結(jié)晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定，被包含的客分子臭味消失，通過加熱溶解于水或把結(jié)晶研磨粉碎，可將客分子釋出。
3．層狀包合物 如粘土形成的包合物與石墨包合物。藥物與某些表面活性劑能形成膠團(tuán)，某些膠團(tuán)的結(jié)構(gòu)也屬于包合物。月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素a棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)為是層狀包臺(tái)物(圖1)。
二、包合原理
主分子和客分子進(jìn)行包合作用時(shí)，相互之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)．不存在離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等化學(xué)鍵的作用，包合作用主要是一種物理過程。
包合物形成條件，主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和兩者的極性。包合物的穩(wěn)定性，依賴于兩種分子間的van der waals引力的強(qiáng)弱。如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等，有時(shí)單一作用力起作用，多數(shù)為幾種作用力的協(xié)同作用。
(一)分子結(jié)構(gòu)及大小 主分子可以是單分子如直鏈淀粉、環(huán)糊精等或以氫鍵結(jié)合的多分子聚合而成的晶格，如氫醌、尿素等。均需具有一定形狀和大小的空洞，特定的籠格，洞穴或溝道，以容納客分子。
客分子的大小、分子形狀應(yīng)與主分子所提供的空間相適應(yīng)，若客分子小，選擇的主分子較大，包合力弱，客分子可自由進(jìn)出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞內(nèi)困難或只有側(cè)鏈進(jìn)入，包合力也弱，均不易形成穩(wěn)定的包合物；只有當(dāng)主、客分子大小適合時(shí)，主—客分子間隙小，產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的van der waals力，則穩(wěn)定的包合物形成。
(二)包合物中主、客分子的比例 包合物不僅在固態(tài)中能形成，在水和有機(jī)溶劑中也能形成，包合物在晶體中客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中；在溶液中客分子在空穴內(nèi)。所以主、客分子之比一般不遵守化學(xué)計(jì)量關(guān)系，客分子存在量取決于主分子所提供的空洞數(shù)，而所有空洞又并未被完全占領(lǐng)，因此主、客分子的比例有較大的變動(dòng)范圍?？捎靡环N極大的組成式(nc)(mm)表示，其中c及m分別代表主分子和客分子組成，n為每一單位(通常為一個(gè)晶格或晶胞)中c(主)分子的數(shù)目,m為能被一個(gè)單個(gè)空洞所接納的m(客)分子的數(shù)目。上式也可用(n／m)(cm)表示。
大多數(shù)cyd包合物組成摩爾比為1：1形成穩(wěn)定的單分子包合物。但體積大的客分子(如甾體化合物)比較復(fù)雜，當(dāng)主分子cyd用量不合適時(shí)，也可使包合物不易形成，表現(xiàn)為客分子含量很低。
以上說明分子結(jié)構(gòu)是藥物與環(huán)糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子藥物包含物的形成，主要是分子間吸引力的結(jié)合。
環(huán)糊精所形成的單分子包合物，在水中溶解時(shí)，整個(gè)包合物被水分子包圍和溶劑化．包合物仍然穩(wěn)定．溶劑化合物與包合物有許多相似之處，但兩者類型不同。溶劑化合物受化學(xué)計(jì)量約束，也不存在包合物的空間結(jié)構(gòu)。
第一節(jié) 概 述
通過包合技術(shù)形成一類獨(dú)特形式的絡(luò)合物稱為包合物。翻譯名有包合物、包藏物、加合物、包含物等。
分子包合物在藥劑研究領(lǐng)域很活躍，在50年代已被認(rèn)識(shí)到對(duì)藥劑處方前工作有著重要意義，最早的藥劑研究是higuchi和zuck的工作，他們的研究說明了包合現(xiàn)象的固有性狀，如包合物增加藥物溶解度和穩(wěn)定性．影響包合物中藥物在體內(nèi)的吸收、分布、包合方法，還影響藥物的起效時(shí)間和作用期限。
環(huán)糊精的應(yīng)用研究隨著工業(yè)化生產(chǎn)發(fā)展，20多年來有關(guān)它的研究報(bào)道很多，尤其在藥劑上的應(yīng)用令人矚目，因此研究應(yīng)用包合技術(shù)，開發(fā)研制藥物新劑型，新品種有著良好的前景。
一、包合物的組成和分類
包合物是一種分子的空間結(jié)構(gòu)中全部或部分包種另一種分子而成。具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。故包合物又稱為分子膠囊。
包合物的分類方法常見的有兩種。
(一)按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類 即frank分類法。
1．多分子包含物 多分子包合物是若干主分子由氫鍵連結(jié)，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合輔料有：硫脲、尿素、去氧膽酸、對(duì)苯二酚、苯酚等。
2．單分子包合物 單分子包合物由單一的主分子與單一客分子包合而成。即單個(gè)半分子的一個(gè)空洞，包合一個(gè)客分子，如具有管狀空洞的包合輔料環(huán)糊精。
3．大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。常見的有葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質(zhì)等。在藥劑的研究和生產(chǎn)中用途頗廣。
(二)按包合物的幾何形狀分類
1．管狀包合物 是由一種分子構(gòu)成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物。
2．籠狀包合物 是客分子進(jìn)入幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合，重要的有對(duì)苯二酚包合物和鄰百里園三交酯包合物。
對(duì)苯二酚(氫酪)包合物，三分子對(duì)苯二酣借o—h…o型氫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)、兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)一正一反結(jié)合，即開口端互相交叉構(gòu)成一個(gè)籠子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氫、溴化氫、硫化氫、氬、氪等大小合適的分子或原子填充其中形成晶格包合物，這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解。此類包合物制備簡(jiǎn)單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結(jié)晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定，被包含的客分子臭味消失，通過加熱溶解于水或把結(jié)晶研磨粉碎，可將客分子釋出。
3．層狀包合物 如粘土形成的包合物與石墨包合物。藥物與某些表面活性劑能形成膠團(tuán)，某些膠團(tuán)的結(jié)構(gòu)也屬于包合物。月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素a棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)為是層狀包臺(tái)物(圖1)。
二、包合原理
主分子和客分子進(jìn)行包合作用時(shí)，相互之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)．不存在離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等化學(xué)鍵的作用，包合作用主要是一種物理過程。
包合物形成條件，主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和兩者的極性。包合物的穩(wěn)定性，依賴于兩種分子間的van der waals引力的強(qiáng)弱。如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等，有時(shí)單一作用力起作用，多數(shù)為幾種作用力的協(xié)同作用。
(一)分子結(jié)構(gòu)及大小 主分子可以是單分子如直鏈淀粉、環(huán)糊精等或以氫鍵結(jié)合的多分子聚合而成的晶格，如氫醌、尿素等。均需具有一定形狀和大小的空洞，特定的籠格，洞穴或溝道，以容納客分子。
客分子的大小、分子形狀應(yīng)與主分子所提供的空間相適應(yīng)，若客分子小，選擇的主分子較大，包合力弱，客分子可自由進(jìn)出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞內(nèi)困難或只有側(cè)鏈進(jìn)入，包合力也弱，均不易形成穩(wěn)定的包合物；只有當(dāng)主、客分子大小適合時(shí)，主—客分子間隙小，產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的van der waals力，則穩(wěn)定的包合物形成。
(二)包合物中主、客分子的比例 包合物不僅在固態(tài)中能形成，在水和有機(jī)溶劑中也能形成，包合物在晶體中客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中；在溶液中客分子在空穴內(nèi)。所以主、客分子之比一般不遵守化學(xué)計(jì)量關(guān)系，客分子存在量取決于主分子所提供的空洞數(shù)，而所有空洞又并未被完全占領(lǐng)，因此主、客分子的比例有較大的變動(dòng)范圍?？捎靡环N極大的組成式(nc)(mm)表示，其中c及m分別代表主分子和客分子組成，n為每一單位(通常為一個(gè)晶格或晶胞)中c(主)分子的數(shù)目,m為能被一個(gè)單個(gè)空洞所接納的m(客)分子的數(shù)目。上式也可用(n／m)(cm)表示。
大多數(shù)cyd包合物組成摩爾比為1：1形成穩(wěn)定的單分子包合物。但體積大的客分子(如甾體化合物)比較復(fù)雜，當(dāng)主分子cyd用量不合適時(shí)，也可使包合物不易形成，表現(xiàn)為客分子含量很低。
以上說明分子結(jié)構(gòu)是藥物與環(huán)糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子藥物包含物的形成，主要是分子間吸引力的結(jié)合。
環(huán)糊精所形成的單分子包合物，在水中溶解時(shí)，整個(gè)包合物被水分子包圍和溶劑化．包合物仍然穩(wěn)定．溶劑化合物與包合物有許多相似之處，但兩者類型不同。溶劑化合物受化學(xué)計(jì)量約束，也不存在包合物的空間結(jié)構(gòu)。