二 藥品臨床評價的特點與意義
藥品臨床評價的特點
先進性和長期性
實用性和對比性
公正性和科學性
藥品臨床評價的意義
保證用藥安全
促進合理用藥
擴展使用范圍
第二節(jié) 藥物利用研究在藥品臨床評價中的應用
一、藥物利用研究
1藥物利用研究的目的 是力求實現(xiàn)用藥的合理化，即不僅要從醫(yī)療方面評價防病治病的效果，還要從社會、經(jīng)濟等方面評價其合理性，以獲得大的社會效益和經(jīng)濟效益。
藥物利用研究可以通過區(qū)域性地大樣本隨機抽樣調查所提供的資料(包括年齡、性別、社會階層、疾病發(fā)病率及其他特征)，應用統(tǒng)計學的方法，對有關的藥物利用研究數(shù)據(jù)進行分析，以測算人群的藥物利用，比較藥物利用率的地區(qū)差異，對藥物利用的臨床結果、藥品的銷售價格和消費結構及其社會、經(jīng)濟效益做出評價。
2.藥物利用研究的應用范圍
(1)作為計算藥物不良反應發(fā)生率的額定數(shù)據(jù)。
(2)提示藥物應用的模式，通過對給藥方式、給藥劑量、使用頻率、使用成本、治療進展的研究，確定藥物治療的安全性、有效性和經(jīng)濟性。
(3)提示藥物消費分布與疾病譜的關系，預測藥品的需求量和需求結構，為制定藥品的生產(chǎn)、引進、銷售計劃提供依據(jù)。
(4)監(jiān)測某些藥物的濫用情況。
(5)提示藥物消費的基本狀況，了解藥物臨床應用的實際消費，促進形成適合我國國情的藥物消費結構。
二、藥物利用研究的常用方法
1.日規(guī)定劑量(DDD)
(1)概念：日規(guī)定劑量，是指某一特定藥物為治療主要適應證而設定的用于成人的平均日劑量。是根據(jù)臨床藥品應用情況人為制定的每日用藥劑量，但DDD本身并不是一種用藥劑量，而只是一種測量藥物利用的單位。
(2)分析方法：用DDD作為標準的劑量單位。使用時必須保證“四特”，即特定藥物、特定適應證、特指用于成人、特指日平均劑量。
根據(jù)藥物的總用量估計用藥人數(shù)：用藥人數(shù)(DDDs)=藥物的總用量÷DDD值
(3)DDD方法的局限性：大樣本的研究中，患者依從性不易保證，可能造成結果的不準確。
不同區(qū)域的人群用藥情況不盡相同，即DDD值可能會存在差異。
不適用兒童的藥物利用的研究，如未能將兒童用藥從總量中剔除，會造成用藥人數(shù)預測結果偏低。
只考慮主要適應證的用藥劑量，當病程不同時期的用藥劑量變異大，或合并用藥時要對藥物劑量進行增減，再或一種藥物有多種適應證(如阿司匹林)時，使用DDD法受限，如上述情況混入樣本中，會對研究結果造成偏差。
2.藥物利用指數(shù)(DUI)
(1)概念：藥物利用指數(shù)即用總DDD數(shù)除以患者總用藥天數(shù)用來測量醫(yī)師使用某藥的日處方量，對醫(yī)師用藥的合理性進行分析。
(2)分析方法：分析醫(yī)師對特定藥物的處方用量，了解醫(yī)師的用藥習慣，發(fā)現(xiàn)用藥的流行趨勢，監(jiān)測用藥的合理性，防止藥物的濫用或誤用。本法在資料收集時要盡可能考慮到影響用藥的各種因素，包括患者的性別、年齡、用藥品種數(shù)、各藥的總劑量、日劑量、總使用天數(shù)以及藥物的使用方式等相關信息，保證資料的完整性。DUI>1.O，說明醫(yī)師的日處方劑量大于DDD;DUI<1.0，說明醫(yī)師的日處方劑量小于DDD。
3.用藥頻度分析
(1)概念：用藥頻度分析是近年來用于評價藥物在臨床上的地位的一種新方法?？梢粤私饷咳沼盟庂M用、購藥金額與用藥人次的關系、劑型與用藥人次和購藥金額的關系、藥物使用頻度與療效的關系等，可以估計藥費可接受的水平，評估地區(qū)用藥水平，分析藥品消費結構和市場分布。
(2)分析方法：確定DDD值;以藥品的總購人量除以相應的DDD值，求得該藥的DDD數(shù)，即用藥人次;分別計算與購人量對應的總金額數(shù);以總金額數(shù)除以DDD數(shù)求得每天的治療費用;對總購藥金額、總購入量、DDD值、DDD數(shù)進行數(shù)據(jù)處理，求得購藥金額序號和用藥人次序號。求得購藥金額序號與用藥人次序號的比值。此比值是反映購藥金額與用藥人次是否同步的指標。比值越接近于1.0，表明同步越好，反之，則差。
三、藥物流行病學在藥品臨床評價中的應用
(一)藥物流行病學
1.藥物流行病學的作用 在藥品臨床評價中，上市藥品的安全性評價主要依靠藥物流行病學研究。藥物流行病學是運用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的應用學科。
很多藥品在上市后出現(xiàn)了藥品不良反應(ADR)，更嚴重的是藥源性疾病的產(chǎn)生，可使成千上萬的用藥者罹難，這些藥源性危害就是“藥害”。這些藥害產(chǎn)生的原因多種多樣，都是在藥品上市后由于用藥人群的多樣性和復雜性造成的。不僅表現(xiàn)在性別、年齡、職業(yè)和不同的病理、生理和心理因素的差異，而且還和環(huán)境、經(jīng)濟、文化等背景因素有關。因此，必須用流行病學的方法進行探討和研究，以了解藥害發(fā)生的規(guī)律，從而減少和杜絕藥害，保證用藥安全。
2.藥物流行病學的研究范疇
藥物流行病學不僅是流行病學的一個分支學科，同時也是社會藥學的一項內容。
藥物流行病學的主要內容如下：
(1)流行病學方法科學地發(fā)現(xiàn)用藥人群中的藥品不良反應，保證用藥安全。
(2)通過研究為藥品臨床評價提供科學的依據(jù)，促進合理用藥。
(3)建立用藥人群的數(shù)據(jù)庫，使藥品上市后的管理監(jiān)測規(guī)范和實用，提高藥物警戒(PV)工作的質量，有助于減少藥物不良事件(ADE)。
(4)通過對ADR因果關系的了解和判斷，有助于改進醫(yī)師的處方?jīng)Q策，提高處方質量。
(二)藥物警戒
1.藥物不良事件的范圍
藥物警戒(PV)是為有關不良作用或任何其他可能與藥物相關問題的發(fā)現(xiàn)、評估、理解與防范的科學與活動。目的是保障廣大人民群眾的用藥安全。除了開展藥品不良反應監(jiān)測(ADRM)，上報ADR外，對一切藥物不良事件(adverse drug events，ADE)也要上報。
藥物不良事件包括：用藥差錯(ME)、治療失敗(TF)和某些已知的ADR發(fā)生率上升。
2藥物警戒的背景
(1)全球藥害形勢嚴峻
(2)假劣藥品滋生蔓延
(3)藥品價格不斷攀升
(4)自我藥療亟待宣傳
四、循證醫(yī)學在藥品臨床評價中的應用
(一)循證醫(yī)學
1.循證醫(yī)學的核心內容 循證醫(yī)學(EBM)又稱有據(jù)醫(yī)學、實證醫(yī)學，即遵循證據(jù)的醫(yī)學，其核心思想是醫(yī)務人員應該謹慎、正確、明智地運用在臨床研究中得到的新的、有力的科學研究信息來診治患者。循證醫(yī)學是研究證據(jù)與醫(yī)師的臨床實踐及患者價值三者之間的佳組合，提倡醫(yī)師將個人的臨床實踐和經(jīng)驗與外部得到的好的臨床證據(jù)結合起來，為患者的診治做出佳決策。這也是一個醫(yī)師必須具備的基本條件。
2.循證藥物信息的主體 循證藥物信息(EBDI)是以多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照的臨床試驗為主體，以計算機/數(shù)據(jù)庫技術實現(xiàn)高效準確數(shù)據(jù)統(tǒng)計為手段，對藥物療效做出客觀評估，而得到充分證據(jù)的藥物信息。由此可見，循證藥物信息的主體是：多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照的臨床試驗。
美國藥典信息開發(fā)部從1996年起對藥物適應證或禁忌證的信息開始注明其證據(jù)等級，共分五類三級。
A類有良好的證據(jù)支持;B類有較好的證據(jù)支持;C類缺乏證據(jù)支持;D類有較充實的證據(jù)反對;E類有充分的證據(jù)反對。
證據(jù)1級來自至少1個適當?shù)碾S機對照試驗;證據(jù)2級來自至少1個未隨機化，但設計完善的試驗;證據(jù)3級來自權威的臨床經(jīng)驗為基礎的意見、描述性研究或專家委員會的報告。
(二)循證醫(yī)學的要素與證據(jù)分類
1.循證醫(yī)學的要素 EBM是建立在證據(jù)、醫(yī)務人員技能、患者價值三個要素結合的基礎之上的。只有這三個方面的恰當結合，才能使患者獲得佳的臨床預后和生活質量。
佳證據(jù)
臨床經(jīng)驗
患者選擇
2.循證醫(yī)學的證據(jù)五級分類 循證醫(yī)學中的證據(jù)：主要指臨床人體研究的證據(jù)，包括 病因、診斷、預防、治療、康復和預后等方面的研究。治療依據(jù)按質量和可靠程度大體可分為五級。
(1)一級：按照特定病種的特定療法收集所有質量可靠的隨機對照試驗(RCT)后所作的系統(tǒng)評述(SR)。sR包括Meta分析(匯總分析、薈萃分析)。這是國際公認的為某種疾病的防 治提供的有效、安全、可靠的依據(jù)。
(2)二級：單個的樣本量足夠的隨機對照試驗結果。
(3)三級：設有對照組但未用隨機方法分組的研究。
(4)四級：無對照組的系列病例觀察，其可靠性較上述二、三級為低。
(5)五級：根據(jù)專家個人多年的臨床經(jīng)驗提出的診治方案。
(三)循證醫(yī)學實踐
主要應用范圍如下：
1.用于疾病的診斷和治療 循證醫(yī)學正在改變著許多醫(yī)師多年來形成的單憑書本和經(jīng)驗進行診治的習慣和行為。
2.用于學校的教學和科研 循證醫(yī)學作為一門實用課程已被多國醫(yī)學院校開設。
3.用于行政的參考和決策 各國政府的衛(wèi)生行政機構和藥品監(jiān)管機構在制定各種疾病的防治指南、國家基本藥物、非處方藥目錄、醫(yī)療保險目錄等以及藥品淘汰時都要參考循證醫(yī)學的研究結果，根據(jù)CSR進行決策。
4.用于新藥開發(fā)和藥品臨床評價 新藥開發(fā)必須有科學嚴謹?shù)恼撟C，國際上的制藥企業(yè)為了擺脫無序競爭和低水平重復，都要根據(jù)csR掌握市場信息，提高新藥報批的成功率。在科學評價藥物療效方面，循證醫(yī)學和循證藥物信息起著重要作用。
藥品臨床評價的特點
先進性和長期性
實用性和對比性
公正性和科學性
藥品臨床評價的意義
保證用藥安全
促進合理用藥
擴展使用范圍
第二節(jié) 藥物利用研究在藥品臨床評價中的應用
一、藥物利用研究
1藥物利用研究的目的 是力求實現(xiàn)用藥的合理化，即不僅要從醫(yī)療方面評價防病治病的效果，還要從社會、經(jīng)濟等方面評價其合理性，以獲得大的社會效益和經(jīng)濟效益。
藥物利用研究可以通過區(qū)域性地大樣本隨機抽樣調查所提供的資料(包括年齡、性別、社會階層、疾病發(fā)病率及其他特征)，應用統(tǒng)計學的方法，對有關的藥物利用研究數(shù)據(jù)進行分析，以測算人群的藥物利用，比較藥物利用率的地區(qū)差異，對藥物利用的臨床結果、藥品的銷售價格和消費結構及其社會、經(jīng)濟效益做出評價。
2.藥物利用研究的應用范圍
(1)作為計算藥物不良反應發(fā)生率的額定數(shù)據(jù)。
(2)提示藥物應用的模式，通過對給藥方式、給藥劑量、使用頻率、使用成本、治療進展的研究，確定藥物治療的安全性、有效性和經(jīng)濟性。
(3)提示藥物消費分布與疾病譜的關系，預測藥品的需求量和需求結構，為制定藥品的生產(chǎn)、引進、銷售計劃提供依據(jù)。
(4)監(jiān)測某些藥物的濫用情況。
(5)提示藥物消費的基本狀況，了解藥物臨床應用的實際消費，促進形成適合我國國情的藥物消費結構。
二、藥物利用研究的常用方法
1.日規(guī)定劑量(DDD)
(1)概念：日規(guī)定劑量，是指某一特定藥物為治療主要適應證而設定的用于成人的平均日劑量。是根據(jù)臨床藥品應用情況人為制定的每日用藥劑量，但DDD本身并不是一種用藥劑量，而只是一種測量藥物利用的單位。
(2)分析方法：用DDD作為標準的劑量單位。使用時必須保證“四特”，即特定藥物、特定適應證、特指用于成人、特指日平均劑量。
根據(jù)藥物的總用量估計用藥人數(shù)：用藥人數(shù)(DDDs)=藥物的總用量÷DDD值
(3)DDD方法的局限性：大樣本的研究中，患者依從性不易保證，可能造成結果的不準確。
不同區(qū)域的人群用藥情況不盡相同，即DDD值可能會存在差異。
不適用兒童的藥物利用的研究，如未能將兒童用藥從總量中剔除，會造成用藥人數(shù)預測結果偏低。
只考慮主要適應證的用藥劑量，當病程不同時期的用藥劑量變異大，或合并用藥時要對藥物劑量進行增減，再或一種藥物有多種適應證(如阿司匹林)時，使用DDD法受限，如上述情況混入樣本中，會對研究結果造成偏差。
2.藥物利用指數(shù)(DUI)
(1)概念：藥物利用指數(shù)即用總DDD數(shù)除以患者總用藥天數(shù)用來測量醫(yī)師使用某藥的日處方量，對醫(yī)師用藥的合理性進行分析。
(2)分析方法：分析醫(yī)師對特定藥物的處方用量，了解醫(yī)師的用藥習慣，發(fā)現(xiàn)用藥的流行趨勢，監(jiān)測用藥的合理性，防止藥物的濫用或誤用。本法在資料收集時要盡可能考慮到影響用藥的各種因素，包括患者的性別、年齡、用藥品種數(shù)、各藥的總劑量、日劑量、總使用天數(shù)以及藥物的使用方式等相關信息，保證資料的完整性。DUI>1.O，說明醫(yī)師的日處方劑量大于DDD;DUI<1.0，說明醫(yī)師的日處方劑量小于DDD。
3.用藥頻度分析
(1)概念：用藥頻度分析是近年來用于評價藥物在臨床上的地位的一種新方法?？梢粤私饷咳沼盟庂M用、購藥金額與用藥人次的關系、劑型與用藥人次和購藥金額的關系、藥物使用頻度與療效的關系等，可以估計藥費可接受的水平，評估地區(qū)用藥水平，分析藥品消費結構和市場分布。
(2)分析方法：確定DDD值;以藥品的總購人量除以相應的DDD值，求得該藥的DDD數(shù)，即用藥人次;分別計算與購人量對應的總金額數(shù);以總金額數(shù)除以DDD數(shù)求得每天的治療費用;對總購藥金額、總購入量、DDD值、DDD數(shù)進行數(shù)據(jù)處理，求得購藥金額序號和用藥人次序號。求得購藥金額序號與用藥人次序號的比值。此比值是反映購藥金額與用藥人次是否同步的指標。比值越接近于1.0，表明同步越好，反之，則差。
三、藥物流行病學在藥品臨床評價中的應用
(一)藥物流行病學
1.藥物流行病學的作用 在藥品臨床評價中，上市藥品的安全性評價主要依靠藥物流行病學研究。藥物流行病學是運用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的應用學科。
很多藥品在上市后出現(xiàn)了藥品不良反應(ADR)，更嚴重的是藥源性疾病的產(chǎn)生，可使成千上萬的用藥者罹難，這些藥源性危害就是“藥害”。這些藥害產(chǎn)生的原因多種多樣，都是在藥品上市后由于用藥人群的多樣性和復雜性造成的。不僅表現(xiàn)在性別、年齡、職業(yè)和不同的病理、生理和心理因素的差異，而且還和環(huán)境、經(jīng)濟、文化等背景因素有關。因此，必須用流行病學的方法進行探討和研究，以了解藥害發(fā)生的規(guī)律，從而減少和杜絕藥害，保證用藥安全。
2.藥物流行病學的研究范疇
藥物流行病學不僅是流行病學的一個分支學科，同時也是社會藥學的一項內容。
藥物流行病學的主要內容如下：
(1)流行病學方法科學地發(fā)現(xiàn)用藥人群中的藥品不良反應，保證用藥安全。
(2)通過研究為藥品臨床評價提供科學的依據(jù)，促進合理用藥。
(3)建立用藥人群的數(shù)據(jù)庫，使藥品上市后的管理監(jiān)測規(guī)范和實用，提高藥物警戒(PV)工作的質量，有助于減少藥物不良事件(ADE)。
(4)通過對ADR因果關系的了解和判斷，有助于改進醫(yī)師的處方?jīng)Q策，提高處方質量。
(二)藥物警戒
1.藥物不良事件的范圍
藥物警戒(PV)是為有關不良作用或任何其他可能與藥物相關問題的發(fā)現(xiàn)、評估、理解與防范的科學與活動。目的是保障廣大人民群眾的用藥安全。除了開展藥品不良反應監(jiān)測(ADRM)，上報ADR外，對一切藥物不良事件(adverse drug events，ADE)也要上報。
藥物不良事件包括：用藥差錯(ME)、治療失敗(TF)和某些已知的ADR發(fā)生率上升。
2藥物警戒的背景
(1)全球藥害形勢嚴峻
(2)假劣藥品滋生蔓延
(3)藥品價格不斷攀升
(4)自我藥療亟待宣傳
四、循證醫(yī)學在藥品臨床評價中的應用
(一)循證醫(yī)學
1.循證醫(yī)學的核心內容 循證醫(yī)學(EBM)又稱有據(jù)醫(yī)學、實證醫(yī)學，即遵循證據(jù)的醫(yī)學，其核心思想是醫(yī)務人員應該謹慎、正確、明智地運用在臨床研究中得到的新的、有力的科學研究信息來診治患者。循證醫(yī)學是研究證據(jù)與醫(yī)師的臨床實踐及患者價值三者之間的佳組合，提倡醫(yī)師將個人的臨床實踐和經(jīng)驗與外部得到的好的臨床證據(jù)結合起來，為患者的診治做出佳決策。這也是一個醫(yī)師必須具備的基本條件。
2.循證藥物信息的主體 循證藥物信息(EBDI)是以多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照的臨床試驗為主體，以計算機/數(shù)據(jù)庫技術實現(xiàn)高效準確數(shù)據(jù)統(tǒng)計為手段，對藥物療效做出客觀評估，而得到充分證據(jù)的藥物信息。由此可見，循證藥物信息的主體是：多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照的臨床試驗。
美國藥典信息開發(fā)部從1996年起對藥物適應證或禁忌證的信息開始注明其證據(jù)等級，共分五類三級。
A類有良好的證據(jù)支持;B類有較好的證據(jù)支持;C類缺乏證據(jù)支持;D類有較充實的證據(jù)反對;E類有充分的證據(jù)反對。
證據(jù)1級來自至少1個適當?shù)碾S機對照試驗;證據(jù)2級來自至少1個未隨機化，但設計完善的試驗;證據(jù)3級來自權威的臨床經(jīng)驗為基礎的意見、描述性研究或專家委員會的報告。
(二)循證醫(yī)學的要素與證據(jù)分類
1.循證醫(yī)學的要素 EBM是建立在證據(jù)、醫(yī)務人員技能、患者價值三個要素結合的基礎之上的。只有這三個方面的恰當結合，才能使患者獲得佳的臨床預后和生活質量。
佳證據(jù)
臨床經(jīng)驗
患者選擇
2.循證醫(yī)學的證據(jù)五級分類 循證醫(yī)學中的證據(jù)：主要指臨床人體研究的證據(jù)，包括 病因、診斷、預防、治療、康復和預后等方面的研究。治療依據(jù)按質量和可靠程度大體可分為五級。
(1)一級：按照特定病種的特定療法收集所有質量可靠的隨機對照試驗(RCT)后所作的系統(tǒng)評述(SR)。sR包括Meta分析(匯總分析、薈萃分析)。這是國際公認的為某種疾病的防 治提供的有效、安全、可靠的依據(jù)。
(2)二級：單個的樣本量足夠的隨機對照試驗結果。
(3)三級：設有對照組但未用隨機方法分組的研究。
(4)四級：無對照組的系列病例觀察，其可靠性較上述二、三級為低。
(5)五級：根據(jù)專家個人多年的臨床經(jīng)驗提出的診治方案。
(三)循證醫(yī)學實踐
主要應用范圍如下：
1.用于疾病的診斷和治療 循證醫(yī)學正在改變著許多醫(yī)師多年來形成的單憑書本和經(jīng)驗進行診治的習慣和行為。
2.用于學校的教學和科研 循證醫(yī)學作為一門實用課程已被多國醫(yī)學院校開設。
3.用于行政的參考和決策 各國政府的衛(wèi)生行政機構和藥品監(jiān)管機構在制定各種疾病的防治指南、國家基本藥物、非處方藥目錄、醫(yī)療保險目錄等以及藥品淘汰時都要參考循證醫(yī)學的研究結果，根據(jù)CSR進行決策。
4.用于新藥開發(fā)和藥品臨床評價 新藥開發(fā)必須有科學嚴謹?shù)恼撟C，國際上的制藥企業(yè)為了擺脫無序競爭和低水平重復，都要根據(jù)csR掌握市場信息，提高新藥報批的成功率。在科學評價藥物療效方面，循證醫(yī)學和循證藥物信息起著重要作用。