公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo):毒物對靶分子的影響

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(一)靶分子功能失調(diào):
    1.模擬內(nèi)源性配體,活化靶蛋白分子
    2.抑制靶分子的功能
    3.對蛋白質(zhì)的影響
    4.對DNA的影響
    (二)靶分子的破壞:除了加合物形成以外,毒物還可通過交聯(lián)和斷裂而使內(nèi)源分子的初級(jí)結(jié)構(gòu)改變。
    脂質(zhì)過氧化(lipid peroxidation)指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強(qiáng)烈的破壞作用。
    1.自由基的形成與脂質(zhì)過氧化的關(guān)系
    (1)啟動(dòng)階段:脂質(zhì)過氧化是由一些脂鏈側(cè)鏈甲叉碳上除去一個(gè)氫的化合物所啟動(dòng)。
    (2)發(fā)展階段:自由基形成過程是一種連鎖反應(yīng),已形成的自由基將作為啟動(dòng)子而產(chǎn)生新的自由基,使反應(yīng)發(fā)展下去。
    (3)終止階段:只有二個(gè)自由基相互作用,才能使自由基反應(yīng)鏈終止,消除自由基。
    2.脂質(zhì)過氧化的后果
    (1)細(xì)胞器和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變和功能障礙是脂質(zhì)過氧化的最明顯后果,包括膜流動(dòng)性降低,脆性增加;膜上的受體和酶類的功能改變;膜通透性變化,如Ca2+內(nèi)流,鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和能量代謝改變等。
    (2)脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物具有細(xì)胞毒性,其中特別有害的是一些不飽和醛類,如4-羥基-2-反式-壬烯醛。
    (3)對DNA影響,有兩個(gè)方面:一是脂質(zhì)過氧化自由基和烷基自由基可引起DNA堿基,特別是鳥嘌呤堿基的氧化;另一是脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物,丙二醛可以共價(jià)結(jié)合方式導(dǎo)致DNA鏈斷裂和交聯(lián)。
    (4)對低密度脂蛋白(LDL)的作用,脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物使LDL發(fā)生氧化修飾,使LDL失去對其受體的高度親和力
    3.蛋白質(zhì)的氧化損害
    (1)機(jī)制:
    ①對脂肪族氨基酸氧化損傷
    ②羥基衍生物苯環(huán)打開或在酪氨酸處交聯(lián)成二聚體。
    ③由過渡金屬介導(dǎo)出現(xiàn)氧化損傷,主要通過Fenton反應(yīng)。
    ④脂質(zhì)過氧化的自由基中間產(chǎn)物作用,如烷氧自由基(LO?)和過氧自由基(LOO?),可與過氧化脂質(zhì)緊密聯(lián)系的蛋白質(zhì)反應(yīng)。
    (2)后果:氧化的后果是凝集與交聯(lián),或是蛋白質(zhì)的降解與斷裂,這主要取決于蛋白質(zhì)成分的特征及自由基的種類。
    4.核酸的氧化損傷
    (1)堿基損傷
    (2)DNA鏈斷裂