概述
宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組癌前病變，它反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過(guò)程。隨著分子生物學(xué)發(fā)展和臨床研究深入，發(fā)現(xiàn)CIN并非是單向的病理生理學(xué)發(fā)展過(guò)程，而是具有兩種不同的生物學(xué)行為。一種是由病毒誘發(fā)的病變，常自然消退，很少發(fā)展為浸潤(rùn)癌；另一種是多因素（包括病毒）誘發(fā)的病變，具有癌變潛能，可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）在Bethesda提出了FBS診斷系統(tǒng)，從細(xì)胞學(xué)角度將鱗狀細(xì)胞異常分為3類(lèi)：不典型鱗狀上皮（atypical squamous eells，ASC）、輕度鱗狀上皮內(nèi)病變（10w-一grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和重度鱗狀上皮內(nèi)病變（high—grade squa—mous intraepithelial lesion，HSIL）。LSII相當(dāng)于CINI，較少發(fā)展為浸潤(rùn)癌；HSIL則相當(dāng)于CINⅡ和Ⅲ，可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌。
病因
其病因還未明確。目前發(fā)現(xiàn)可能與性生活紊亂、性生活過(guò)早（小于16歲）、性傳播疾病、吸煙、經(jīng)濟(jì)狀況低下、口服避孕藥和免疫抑制等有關(guān)。目前研究較多的是HPV感染和CIN之間的關(guān)系。宮頸組織學(xué)的特殊性是宮頸上皮內(nèi)瘤樣變的病理學(xué)基礎(chǔ)。
人*狀瘤病毒（HPV）
HPV是一組DNA病毒，基因組含8000bp.完整的病毒體由DNA核心和周?chē)陌坏鞍捉M成，分子量為992×103Da.HPV普通存在于生物界。在人類(lèi)主要感染上皮細(xì)胞，HPV感染引起局部上皮增生，增厚或呈*狀，在宮頸則引起宮頸上皮不典型增生及宮頸癌。
目前，已分離出100余種HPV亞型。依其致癌性可分為3類(lèi)：①低危型：如HPV6、11型，可引起外陰濕疣和宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN1）；②中危型：如HPV31、33型，可引起CIN1~3；③高危型：如HPV16、18、45、56等型，可引起CIN2~3和宮頸浸潤(rùn)癌。在宮頸浸潤(rùn)癌中HPV16型及18型陽(yáng)性率；CIN次之。而HPV6、11型則多見(jiàn)于CIN1中。
HPV基因組含3個(gè)區(qū)：①上游調(diào)節(jié)區(qū)（upstream regulate region， URR）；②早期區(qū)（early region， ER）及晚期區(qū)（late region，LR）。ER、LR均含有開(kāi)讀框架（open reading frame， ORF）。ER含有7個(gè)ORF，其中E6、E7最為重要，為編碼活性較強(qiáng)的腫瘤蛋白，可促進(jìn)正常上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。
CIN病變發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素中，HPV感染最為重要。CIN組織中HPV DNA的陽(yáng)性檢出率可達(dá)88%，而正常宮頸組織中僅4%.CIN1組織中多為低危型HPV（HPV6、11等）感染，而CIN2及CIN3組織中多為高危型HPV（HPV6、18、31等）感染。隨著CIN級(jí)別的增高，高危型PHV感染率也增高。表明高危型HPV感染與CIN病變進(jìn)展的關(guān)系密切，高危型HPV感染既是CIN和重要原因，又是病變發(fā)展的高危因素。HPV感染引起CIN的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)理，首先HPV經(jīng)宮頸上皮感染基底層細(xì)胞，初次HPV感染可能自然消退，消退與否取決于HPV的侵襲力和患者的免疫狀態(tài)。當(dāng)患者免疫功能減退或HPV侵襲力較強(qiáng)時(shí)，HPV感染可能擴(kuò)散并引起上皮細(xì)胞的不典型增生，此過(guò)程中可能是HPV DNA整合到宿主DNA中，引起E6、E7高表達(dá)，干擾細(xì)胞周期調(diào)控，并使抑癌基因p53、Rb等失活，從而誘發(fā)正常鱗狀上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮的不典型增生及病變進(jìn)一步發(fā)展。
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病理改變
CIN包括子宮頸上皮非典型增生及原位癌。子宮頸上皮非典型增生系指子宮頸上皮細(xì)胞部分或大部分被不同程度的異型細(xì)胞所替代，細(xì)胞既有異型性又保持分化能力，這種非典型增生上皮大多發(fā)生于子宮頸外口附近的移行帶，也可發(fā)生在子宮頸管內(nèi)膜。子宮頸原位癌系指子宮頸上皮非典型增生累及鱗狀上皮全層，但未突破基底膜，未侵入間質(zhì)。它與子宮頸上皮非典型增生屬于同一上皮變化譜，有連續(xù)關(guān)系，只是程度不同，均屬宮頸癌的癌前病變。
子宮頸上皮非典型增生及原位癌的病理特征為細(xì)胞核大、深染、大小形態(tài)不一、染色質(zhì)分布不均勻等核異質(zhì)改變，按細(xì)胞改變程度及異型細(xì)胞范圍可分為：
1、CIN1（輕度非典型增生） 細(xì)胞異型性輕，排列不整齊，但仍保持極性，異常增殖細(xì)胞限于上皮層下1/3. 2、CIN2（中度非典型增生） 細(xì)胞異型性明顯，排列較紊亂，異常增殖細(xì)胞占據(jù)上皮層下2/3. 3、CIN3（重度非典型增生及原位癌） 重度非典型增生的上皮細(xì)胞異型性顯著，失去極性，異常增殖細(xì)胞擴(kuò)展至上皮的2/3或幾乎全層，難以與原位癌區(qū)別。原位癌的上皮異型性細(xì)胞累及全層，極性消失，核異型性顯著，核分裂相多見(jiàn)。與重度非典型增生的區(qū)別在于重度非典型增生上皮表面仍有一定程度的分化，細(xì)胞異型性比原位癌略輕。原位癌上皮基底膜完整，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)，以區(qū)別于早期浸潤(rùn)癌。
臨床表現(xiàn)
一般無(wú)明顯異常癥狀，部分患者有白帶增多，偶見(jiàn)血性白帶或性接觸后少量陰道流血，伴或不伴臭味。婦科檢查可見(jiàn)宮頸光滑或僅見(jiàn)局部紅斑、白色上皮，或?qū)m頸糜爛表現(xiàn)。
實(shí)驗(yàn)室及其他檢查
一、陰道鏡檢查陰道鏡檢查技術(shù)是用3%醋酸局部涂擦宮頸等檢查部位，在陰道鏡的指引下對(duì)宮頸可疑部位取材作病理檢查，提高診斷的準(zhǔn)確性。陰道鏡檢查一般能區(qū)分：正常、異常轉(zhuǎn)化區(qū)、異常轉(zhuǎn)化區(qū)中LSIL及HSIL以及明顯的癌的圖像等，醋酸白上皮、鑲嵌與點(diǎn)狀血管是異常轉(zhuǎn)化區(qū)中常見(jiàn)的圖像，HPV亞臨床感染（SPI）也可以在陰道鏡下檢測(cè)出。
二、宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查為最簡(jiǎn)單的宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤樣變的輔助檢查方法，可發(fā)現(xiàn)早期病變。凡婚后或性生活過(guò)早的青年應(yīng)常規(guī)作宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查，并定期復(fù)查（每1-2年1次），但約有20%的假陽(yáng)性率。炎癥可導(dǎo)致宮頸上皮不典型改變，故應(yīng)按炎癥治療3-6個(gè)月后再重復(fù)檢查。若發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞（TBS中ASC及其以上，或巴氏染色Ⅲ級(jí)及其以上），可做陰道鏡檢查，進(jìn)一步明確診斷。
三、宮頸活組織檢查是確診宮頸癌及其癌前病變的最可靠和不可或缺的方法。選擇宮頸鱗柱交接部之病變區(qū)行多點(diǎn)活檢，至少取四塊組織（通常取3、6、9、12點(diǎn)），所取組織既要有上皮組織，又要有間質(zhì)組織。陰道鏡下取活檢可提高準(zhǔn)確率。
診斷和鑒別診斷
對(duì)CIN的診斷應(yīng)該十分嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)CIN分級(jí)診斷，既不能診斷不足亦不能診斷過(guò)度。因此，在臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)遵循細(xì)胞學(xué)、陰道鏡及組織學(xué)的步驟來(lái)進(jìn)行，就是被稱(chēng)為三階梯式診斷程序，以免減少誤診。CIN應(yīng)與宮頸息肉、宮頸糜爛、宮頸結(jié)核、宮頸*狀瘤、宮頸尖銳濕疣相鑒別，需經(jīng)活檢病理檢查準(zhǔn)確。
治療
根據(jù)細(xì)胞學(xué)、陰道鏡以及宮頸組織活檢結(jié)果決定治療方法。
宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組癌前病變，它反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過(guò)程。隨著分子生物學(xué)發(fā)展和臨床研究深入，發(fā)現(xiàn)CIN并非是單向的病理生理學(xué)發(fā)展過(guò)程，而是具有兩種不同的生物學(xué)行為。一種是由病毒誘發(fā)的病變，常自然消退，很少發(fā)展為浸潤(rùn)癌；另一種是多因素（包括病毒）誘發(fā)的病變，具有癌變潛能，可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）在Bethesda提出了FBS診斷系統(tǒng)，從細(xì)胞學(xué)角度將鱗狀細(xì)胞異常分為3類(lèi)：不典型鱗狀上皮（atypical squamous eells，ASC）、輕度鱗狀上皮內(nèi)病變（10w-一grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和重度鱗狀上皮內(nèi)病變（high—grade squa—mous intraepithelial lesion，HSIL）。LSII相當(dāng)于CINI，較少發(fā)展為浸潤(rùn)癌；HSIL則相當(dāng)于CINⅡ和Ⅲ，可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌。
病因
其病因還未明確。目前發(fā)現(xiàn)可能與性生活紊亂、性生活過(guò)早（小于16歲）、性傳播疾病、吸煙、經(jīng)濟(jì)狀況低下、口服避孕藥和免疫抑制等有關(guān)。目前研究較多的是HPV感染和CIN之間的關(guān)系。宮頸組織學(xué)的特殊性是宮頸上皮內(nèi)瘤樣變的病理學(xué)基礎(chǔ)。
人*狀瘤病毒（HPV）
HPV是一組DNA病毒，基因組含8000bp.完整的病毒體由DNA核心和周?chē)陌坏鞍捉M成，分子量為992×103Da.HPV普通存在于生物界。在人類(lèi)主要感染上皮細(xì)胞，HPV感染引起局部上皮增生，增厚或呈*狀，在宮頸則引起宮頸上皮不典型增生及宮頸癌。
目前，已分離出100余種HPV亞型。依其致癌性可分為3類(lèi)：①低危型：如HPV6、11型，可引起外陰濕疣和宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN1）；②中危型：如HPV31、33型，可引起CIN1~3；③高危型：如HPV16、18、45、56等型，可引起CIN2~3和宮頸浸潤(rùn)癌。在宮頸浸潤(rùn)癌中HPV16型及18型陽(yáng)性率；CIN次之。而HPV6、11型則多見(jiàn)于CIN1中。
HPV基因組含3個(gè)區(qū)：①上游調(diào)節(jié)區(qū)（upstream regulate region， URR）；②早期區(qū)（early region， ER）及晚期區(qū)（late region，LR）。ER、LR均含有開(kāi)讀框架（open reading frame， ORF）。ER含有7個(gè)ORF，其中E6、E7最為重要，為編碼活性較強(qiáng)的腫瘤蛋白，可促進(jìn)正常上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。
CIN病變發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素中，HPV感染最為重要。CIN組織中HPV DNA的陽(yáng)性檢出率可達(dá)88%，而正常宮頸組織中僅4%.CIN1組織中多為低危型HPV（HPV6、11等）感染，而CIN2及CIN3組織中多為高危型HPV（HPV6、18、31等）感染。隨著CIN級(jí)別的增高，高危型PHV感染率也增高。表明高危型HPV感染與CIN病變進(jìn)展的關(guān)系密切，高危型HPV感染既是CIN和重要原因，又是病變發(fā)展的高危因素。HPV感染引起CIN的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)理，首先HPV經(jīng)宮頸上皮感染基底層細(xì)胞，初次HPV感染可能自然消退，消退與否取決于HPV的侵襲力和患者的免疫狀態(tài)。當(dāng)患者免疫功能減退或HPV侵襲力較強(qiáng)時(shí)，HPV感染可能擴(kuò)散并引起上皮細(xì)胞的不典型增生，此過(guò)程中可能是HPV DNA整合到宿主DNA中，引起E6、E7高表達(dá)，干擾細(xì)胞周期調(diào)控，并使抑癌基因p53、Rb等失活，從而誘發(fā)正常鱗狀上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮的不典型增生及病變進(jìn)一步發(fā)展。
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病理改變
CIN包括子宮頸上皮非典型增生及原位癌。子宮頸上皮非典型增生系指子宮頸上皮細(xì)胞部分或大部分被不同程度的異型細(xì)胞所替代，細(xì)胞既有異型性又保持分化能力，這種非典型增生上皮大多發(fā)生于子宮頸外口附近的移行帶，也可發(fā)生在子宮頸管內(nèi)膜。子宮頸原位癌系指子宮頸上皮非典型增生累及鱗狀上皮全層，但未突破基底膜，未侵入間質(zhì)。它與子宮頸上皮非典型增生屬于同一上皮變化譜，有連續(xù)關(guān)系，只是程度不同，均屬宮頸癌的癌前病變。
子宮頸上皮非典型增生及原位癌的病理特征為細(xì)胞核大、深染、大小形態(tài)不一、染色質(zhì)分布不均勻等核異質(zhì)改變，按細(xì)胞改變程度及異型細(xì)胞范圍可分為：
1、CIN1（輕度非典型增生） 細(xì)胞異型性輕，排列不整齊，但仍保持極性，異常增殖細(xì)胞限于上皮層下1/3. 2、CIN2（中度非典型增生） 細(xì)胞異型性明顯，排列較紊亂，異常增殖細(xì)胞占據(jù)上皮層下2/3. 3、CIN3（重度非典型增生及原位癌） 重度非典型增生的上皮細(xì)胞異型性顯著，失去極性，異常增殖細(xì)胞擴(kuò)展至上皮的2/3或幾乎全層，難以與原位癌區(qū)別。原位癌的上皮異型性細(xì)胞累及全層，極性消失，核異型性顯著，核分裂相多見(jiàn)。與重度非典型增生的區(qū)別在于重度非典型增生上皮表面仍有一定程度的分化，細(xì)胞異型性比原位癌略輕。原位癌上皮基底膜完整，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)，以區(qū)別于早期浸潤(rùn)癌。
臨床表現(xiàn)
一般無(wú)明顯異常癥狀，部分患者有白帶增多，偶見(jiàn)血性白帶或性接觸后少量陰道流血，伴或不伴臭味。婦科檢查可見(jiàn)宮頸光滑或僅見(jiàn)局部紅斑、白色上皮，或?qū)m頸糜爛表現(xiàn)。
實(shí)驗(yàn)室及其他檢查
一、陰道鏡檢查陰道鏡檢查技術(shù)是用3%醋酸局部涂擦宮頸等檢查部位，在陰道鏡的指引下對(duì)宮頸可疑部位取材作病理檢查，提高診斷的準(zhǔn)確性。陰道鏡檢查一般能區(qū)分：正常、異常轉(zhuǎn)化區(qū)、異常轉(zhuǎn)化區(qū)中LSIL及HSIL以及明顯的癌的圖像等，醋酸白上皮、鑲嵌與點(diǎn)狀血管是異常轉(zhuǎn)化區(qū)中常見(jiàn)的圖像，HPV亞臨床感染（SPI）也可以在陰道鏡下檢測(cè)出。
二、宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查為最簡(jiǎn)單的宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤樣變的輔助檢查方法，可發(fā)現(xiàn)早期病變。凡婚后或性生活過(guò)早的青年應(yīng)常規(guī)作宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查，并定期復(fù)查（每1-2年1次），但約有20%的假陽(yáng)性率。炎癥可導(dǎo)致宮頸上皮不典型改變，故應(yīng)按炎癥治療3-6個(gè)月后再重復(fù)檢查。若發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞（TBS中ASC及其以上，或巴氏染色Ⅲ級(jí)及其以上），可做陰道鏡檢查，進(jìn)一步明確診斷。
三、宮頸活組織檢查是確診宮頸癌及其癌前病變的最可靠和不可或缺的方法。選擇宮頸鱗柱交接部之病變區(qū)行多點(diǎn)活檢，至少取四塊組織（通常取3、6、9、12點(diǎn)），所取組織既要有上皮組織，又要有間質(zhì)組織。陰道鏡下取活檢可提高準(zhǔn)確率。
診斷和鑒別診斷
對(duì)CIN的診斷應(yīng)該十分嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)CIN分級(jí)診斷，既不能診斷不足亦不能診斷過(guò)度。因此，在臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)遵循細(xì)胞學(xué)、陰道鏡及組織學(xué)的步驟來(lái)進(jìn)行，就是被稱(chēng)為三階梯式診斷程序，以免減少誤診。CIN應(yīng)與宮頸息肉、宮頸糜爛、宮頸結(jié)核、宮頸*狀瘤、宮頸尖銳濕疣相鑒別，需經(jīng)活檢病理檢查準(zhǔn)確。
治療
根據(jù)細(xì)胞學(xué)、陰道鏡以及宮頸組織活檢結(jié)果決定治療方法。