藥物效應(yīng)多種多樣，是不同藥物分子與機(jī)體不同靶細(xì)胞間相互作用的結(jié)果。藥物作用的性質(zhì)首先取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)短及立體構(gòu)形等因素。這些構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)研究的主要問(wèn)題，但它有助于加強(qiáng)醫(yī)生對(duì)藥物作用的理解。藥理效應(yīng)是機(jī)體細(xì)胞原有功能水平的改變，從藥理學(xué)角度來(lái)說(shuō)，藥物作用機(jī)制要從細(xì)胞功能方面去探索。
一、非特異性藥物作用機(jī)制：與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。
1、滲透壓作用： 如甘露醇的脫水作用。
2、脂溶作用： 如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。
3、膜穩(wěn)定作用：阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等。
4、影響PH： 如抗酸藥中和胃酸。
5、絡(luò)合作用： 如二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。
二、特異性藥物作用機(jī)制：與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。
1、干擾或參與代謝過(guò)程：
①對(duì)酶的影響，多數(shù)藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。
②參與或干擾細(xì)胞代謝，偽品摻入也稱(chēng)抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。
③影響核酸代謝，許多抗癌藥是通過(guò)干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過(guò)程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類(lèi)）也是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)的。
2、影響生物膜的功能： 如作用于細(xì)胞膜的離子通道的抗心律失常藥通過(guò)影響Na+、Ca2+或K+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用。
3、影響體內(nèi)活性物質(zhì)： 乙酰水揚(yáng)酸通過(guò)抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。
4、影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進(jìn)末梢釋放去甲腎上腺素（NA）。
5、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可藥理效應(yīng)。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。
6、影響免疫機(jī)制 除免疫血清及疫苗外，免疫增強(qiáng)藥及免疫抑制藥通過(guò)影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效。
7、影響受體功能：
掌握受體的概念和特征。
熟悉受體激動(dòng)藥、拮抗藥、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的概念。
了解受體的類(lèi)型及藥物與受體相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
（1）受體概念：受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。
配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個(gè)“感覺(jué)器”，對(duì)相應(yīng)配體有極高的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。
（2）藥物與受體結(jié)合作用的特點(diǎn)：
①特異性與結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性；
②飽和性與立體選擇性；
③可逆性與內(nèi)源性配體；
④識(shí)別力與高度敏感性。
（3）激動(dòng)藥與拮抗藥
①激動(dòng)藥：能激活受體的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性（效應(yīng)力）。
②部分激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性。部分激動(dòng)藥具有激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。
③拮抗藥：能阻斷其活性的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性。
競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體可逆結(jié)合。
非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體不可逆結(jié)合。
（4）受體調(diào)節(jié)與藥物作用關(guān)系：
受體可經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力受生理及藥理因素的影響。
①耐受性、不應(yīng)性 、快速耐受性：連續(xù)用藥后藥效遞減是常見(jiàn)的現(xiàn)象。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱(chēng)為受體脫敏。
②受體向下調(diào)節(jié)：在激動(dòng)藥濃度過(guò)高或長(zhǎng)期激動(dòng)受體時(shí)，受體數(shù)目減少。與耐受性有關(guān)。
③受體向上調(diào)節(jié)：激動(dòng)藥濃度低于正常時(shí)，受體數(shù)目增加。與長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗劑后敏感性增加有關(guān)，如突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。
（5）注意點(diǎn)：
1）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還與內(nèi)在活性有關(guān)。
2）兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)則取決于親和力大小。
3）結(jié)合體：某些細(xì)胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒(méi)有觸發(fā)效應(yīng)的能力。如酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質(zhì)本身具有效應(yīng)力，故嚴(yán)格地說(shuō)不應(yīng)被認(rèn)為是受體。
4）儲(chǔ)備受體：剩余下未結(jié)合的受體，拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲(chǔ)備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。這對(duì)理解拮抗藥作用機(jī)制有重要意義。
5）超拮抗藥：個(gè)別藥物（如苯二氮卓類(lèi)）對(duì)靜息狀態(tài)受體親和力大于活動(dòng)狀態(tài)受體，結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)。
二、受體類(lèi)型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類(lèi)：
1. 含離子通道的受體 又稱(chēng)直接配體門(mén)控通道型受體，存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開(kāi)放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。如乙酰膽堿、腦中γ氨基丁酸（GABA），甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸受體都屬于這一類(lèi)型。
2.G-蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類(lèi)、嘌呤類(lèi)、前列腺素及一些多肽激素等的受體，神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用，G-蛋白有兩類(lèi)，其一為興奮性G-蛋白（GS），可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC.
3.具有酪氨酸激酶活性的受體 胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子及某些淋巴因子的受體屬于這一類(lèi)型。
4.細(xì)胞內(nèi)受體 甾體激素受體和甲狀腺素受體，觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢。
三、第二信使
受體在識(shí)別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。
1.G-蛋白 G蛋白是一類(lèi)存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結(jié)合。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對(duì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導(dǎo)多種效應(yīng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導(dǎo)激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。
2.環(huán)磷腺苷（cAMP） β受體、D1受體、H2受體等激動(dòng)藥通過(guò)GS作用使AC活化，ATP水解而使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動(dòng)藥通過(guò)Gi作用抑制AC，細(xì)胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（PDE）水解為5‘AMP后滅活。
3.環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP） cGMP作用與cAMP相反，可獨(dú)立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應(yīng)。
4.肌醇磷脂 α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動(dòng)藥與其受體結(jié)合后通過(guò)G-蛋白介導(dǎo)激活磷脂酶C（PLC）PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。
5.鈣離子 細(xì)胞內(nèi)微量Ca2+對(duì)細(xì)胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細(xì)胞及血小板活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca2+可從細(xì)胞外經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進(jìn)。
一、非特異性藥物作用機(jī)制：與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。
1、滲透壓作用： 如甘露醇的脫水作用。
2、脂溶作用： 如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。
3、膜穩(wěn)定作用：阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等。
4、影響PH： 如抗酸藥中和胃酸。
5、絡(luò)合作用： 如二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。
二、特異性藥物作用機(jī)制：與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。
1、干擾或參與代謝過(guò)程：
①對(duì)酶的影響，多數(shù)藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。
②參與或干擾細(xì)胞代謝，偽品摻入也稱(chēng)抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。
③影響核酸代謝，許多抗癌藥是通過(guò)干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過(guò)程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類(lèi)）也是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)的。
2、影響生物膜的功能： 如作用于細(xì)胞膜的離子通道的抗心律失常藥通過(guò)影響Na+、Ca2+或K+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用。
3、影響體內(nèi)活性物質(zhì)： 乙酰水揚(yáng)酸通過(guò)抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。
4、影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進(jìn)末梢釋放去甲腎上腺素（NA）。
5、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可藥理效應(yīng)。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。
6、影響免疫機(jī)制 除免疫血清及疫苗外，免疫增強(qiáng)藥及免疫抑制藥通過(guò)影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效。
7、影響受體功能：
掌握受體的概念和特征。
熟悉受體激動(dòng)藥、拮抗藥、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的概念。
了解受體的類(lèi)型及藥物與受體相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
（1）受體概念：受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。
配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個(gè)“感覺(jué)器”，對(duì)相應(yīng)配體有極高的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。
（2）藥物與受體結(jié)合作用的特點(diǎn)：
①特異性與結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性；
②飽和性與立體選擇性；
③可逆性與內(nèi)源性配體；
④識(shí)別力與高度敏感性。
（3）激動(dòng)藥與拮抗藥
①激動(dòng)藥：能激活受體的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性（效應(yīng)力）。
②部分激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性。部分激動(dòng)藥具有激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。
③拮抗藥：能阻斷其活性的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性。
競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體可逆結(jié)合。
非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體不可逆結(jié)合。
（4）受體調(diào)節(jié)與藥物作用關(guān)系：
受體可經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力受生理及藥理因素的影響。
①耐受性、不應(yīng)性 、快速耐受性：連續(xù)用藥后藥效遞減是常見(jiàn)的現(xiàn)象。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱(chēng)為受體脫敏。
②受體向下調(diào)節(jié)：在激動(dòng)藥濃度過(guò)高或長(zhǎng)期激動(dòng)受體時(shí)，受體數(shù)目減少。與耐受性有關(guān)。
③受體向上調(diào)節(jié)：激動(dòng)藥濃度低于正常時(shí)，受體數(shù)目增加。與長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗劑后敏感性增加有關(guān)，如突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。
（5）注意點(diǎn)：
1）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還與內(nèi)在活性有關(guān)。
2）兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)則取決于親和力大小。
3）結(jié)合體：某些細(xì)胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒(méi)有觸發(fā)效應(yīng)的能力。如酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質(zhì)本身具有效應(yīng)力，故嚴(yán)格地說(shuō)不應(yīng)被認(rèn)為是受體。
4）儲(chǔ)備受體：剩余下未結(jié)合的受體，拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲(chǔ)備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。這對(duì)理解拮抗藥作用機(jī)制有重要意義。
5）超拮抗藥：個(gè)別藥物（如苯二氮卓類(lèi)）對(duì)靜息狀態(tài)受體親和力大于活動(dòng)狀態(tài)受體，結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)。
二、受體類(lèi)型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類(lèi)：
1. 含離子通道的受體 又稱(chēng)直接配體門(mén)控通道型受體，存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開(kāi)放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。如乙酰膽堿、腦中γ氨基丁酸（GABA），甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸受體都屬于這一類(lèi)型。
2.G-蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類(lèi)、嘌呤類(lèi)、前列腺素及一些多肽激素等的受體，神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用，G-蛋白有兩類(lèi)，其一為興奮性G-蛋白（GS），可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC.
3.具有酪氨酸激酶活性的受體 胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子及某些淋巴因子的受體屬于這一類(lèi)型。
4.細(xì)胞內(nèi)受體 甾體激素受體和甲狀腺素受體，觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢。
三、第二信使
受體在識(shí)別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。
1.G-蛋白 G蛋白是一類(lèi)存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結(jié)合。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對(duì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導(dǎo)多種效應(yīng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導(dǎo)激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。
2.環(huán)磷腺苷（cAMP） β受體、D1受體、H2受體等激動(dòng)藥通過(guò)GS作用使AC活化，ATP水解而使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動(dòng)藥通過(guò)Gi作用抑制AC，細(xì)胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（PDE）水解為5‘AMP后滅活。
3.環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP） cGMP作用與cAMP相反，可獨(dú)立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應(yīng)。
4.肌醇磷脂 α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動(dòng)藥與其受體結(jié)合后通過(guò)G-蛋白介導(dǎo)激活磷脂酶C（PLC）PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。
5.鈣離子 細(xì)胞內(nèi)微量Ca2+對(duì)細(xì)胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細(xì)胞及血小板活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca2+可從細(xì)胞外經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進(jìn)。